What？用华法林抗凝治疗导致血栓形成？我没听错吧！
作者：刘严
单位：清华大学玉泉医院
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。虽然新型抗凝药物的问世彻底颠覆了华法林在口服抗凝药物中的霸主地位，但在中国，它仍旧是一种价廉物美的抗凝药物。在临床实践中，华法林在治疗初始时出现的促凝血效应经常被忽略，可能会导致血栓性疾病新发或加重。
闲言少叙，先上病例
患者男性，55岁，因左侧肢体无力到急诊室就诊，既往阵发性房颤病史，正在服用阿司匹林、氯吡格雷、降压及降脂药物治疗。初始NIHSS评分为14分（面瘫1，凝视2，视野2，上肢3，下肢3，构音障碍1和对消征2）。
CT平扫和CT血管造影检查显示：右侧大脑中动脉M1段闭塞。立即给予tPA溶栓治疗，所有症状在5小时内好转。MR血管造影显示闭塞段完全再通（图1）。梗死后第1天，冠脉CT血管造影显示LAA存在1.5 cm（1.57 mL）的血栓（图2）。
图1 患者入院时CT检查（NIHSS 14）
图2 初始CCTA检查（血栓体积1.57ml）
tPA治疗后24小时，开始华法林治疗，考虑到出血风险，选用缓启动方案（3 mg/日）抗凝治疗。抗凝治疗的第8天，患者INR值为1.7，左侧肢体无力的症状再次出现（图3），患者接受了血管内治疗。利用Solitaire支架系统，患者血管实现再通，回收支架取出20 mm长的深红色血栓（图4）。
图3 华法林抗凝治疗后症状复发（INR 1.7）
图4 介入治疗前后造影图像对比（取出深红色血栓长度22mm）
术后3小时，患者症状完全恢复。复查冠脉CT血管造影提示LAA中血栓大小增加到2.7 cm（2.88 ml）（图5）。在华法林治疗早期，测量蛋白C水平为30％（正常范围80％～160％），蛋白S水平为37％（正常范围52％～136％），其他实验室结果在正常范围内。
图5 复查CCTA影像（血栓体积2.88 ml）
华法林应用早期的促凝效应：
不容小觑
2017年发表于Stroke上的一项研究纳入了22669例开始服用华法林的患者，并配对了22669例未服用华法林的患者（对照组）；研究发现，开始服用华法林后缺血性卒中的风险会有短暂（前30天内）升高，不过随后会降低。
华法林抗凝的机制为抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的活化，达到延长机体凝血时间而发挥抗凝作用（图6）。凝血酶原的半衰期约为72小时,因此口服华法林至少需要3天时间，体内原有的凝血酶原水平才会明显减低，这时候华法林才会真正发挥抗凝作用。
图6 华法林对于凝血系统的作用
除了抑制凝血因子，华法林对蛋白C和蛋白S也起到抑制作用（图6）。蛋白C和蛋白S均为依赖维生素K在肝脏合成的血浆蛋白，可在凝血酶作用下转变为具有抗凝活性的活化蛋白，通过灭活特殊的凝血因子（因子V和VIII），抑制凝血酶激活物形成，发挥抗凝作用，相当于踩下了“凝血瀑布”的刹车。如果没有足够的蛋白C和蛋白S或它们没有发挥正常的功能，血栓的形成将不受抑制，可能会导致凝血过度。
在华法林治疗早期可以观察到矛盾的促凝血效应，从其作用机制上似乎是合理的。虽然华法林阻断凝血因子II、VII、IX和X的激活，但它也使蛋白C和蛋白S两种内源性抗凝剂失活。由于蛋白C和蛋白S的半衰期较短（6~8小时），与凝血因子相比，华法林在初始应用时更快地降低蛋白C和蛋白S水平。所以在开始治疗时，华法林表现出的并不是抗凝作用，而是增加凝血倾向，可导致大面积血栓形成。
而肝素或非维生素K拮抗剂，如抑制凝血因子II的达比加群，抑制凝血因子X的阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班都不作用于蛋白C和蛋白S（图6）。这就是开始华法林治疗时考虑用肝素桥接治疗，而新型抗凝药物不需要桥接治疗的原因。
如何降低华法林早期促凝作用带来的风险？
临床上，对华法林初始治疗时具有促凝效应早有认识，因此在制定抗凝方案时会在华法林发挥有效抗凝作用前，采用肝素桥接治疗来抵抗促凝作用。
但有些医生对此不太注意，往往觉得联合应用肝素和华法林可能导致巨大的出血风险，特别是在溶栓治疗后。结果可能出现肺栓塞在取栓后数天，发现大量新发血栓，其原因就是因为仅用低剂量华法林抗凝治疗，未发挥有效的抗凝作用，反而导致用药初始阶段呈高凝状态，加重病情。
一般的做法为，先通过评估患者风险确定为华法林治疗的适应证，比如评估卒中风险、出血风险、跌倒风险、患者依从性、教育水平等。临床可采用评分系统来协助评估，如利用CHADS 2评分确定房颤患者是否适合华法林治疗。
在确定适应证后，根据患者病情设置华法林抗凝的目标值以及治疗时间，通常认为华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0。在华法林初始治疗时与低分子肝素联用，检测INR值升高至2.0以上后，再治疗1~2天，然后停用低分子肝素。一般低分子肝素用药时间至少为3~5天。
华法林的治疗与监测
美国胸科医师学会抗栓治疗与血栓预防指南第9版（ACCP9）建议，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10 mg，2天后根据INR调整剂量。但我国人群的平均华法林剂量低于西方人，一般患者的维持剂量大约为3 mg。
因此，2013年发布的《华法林抗凝治疗中国专家共识》给出华法林的起始用药建议：
1. 为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急（如慢性房颤）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。
2. 建议中国人的初始剂量为1～3 mg（国内华法林主要的剂型为2.5 mg和3 mg），可在2～4周达到目标范围。
3. 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。
4. 如果需要快速抗凝，如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。
在华法林治疗过程中，需监测INR，监测频率建议：
1. 住院患者口服华法林2～3 天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。
2. 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。
华法林在应用过程中应谨慎调整剂量：
1. 如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而应寻找原因。
2. 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。
3. INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5％~20％，调整剂量后注意加强监测。
4. 如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR（可数天或1～2周）。
在国外，华法林起始治疗采用年龄校正方案（表1），将患者按照年龄分层，根据INR值给予不同的起始治疗剂量。在INR达标后，需要继续监测INR变化，对剂量进行调整（表2）。
表1 华法林起始治疗的年龄校正方案
表2 维持INR 2.0~3.0 的华法林剂量调整
短时期，临床上仍将广泛应用华法林，严格遵守指南或共识推荐的治疗方案可以提高患者临床获益，治疗期间的密切监测可以减少患者临床风险。千万不要舍弃桥接治疗，直接抗凝治疗，以避免不良事件的发生。
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