当第一缕生命的曙光，从地球亿万年演化的进程中苏醒，酶催化反应便与生命相伴。酶广泛存在于各种细胞中，生物体内数千种新陈代谢的化学反应，都是在酶催化的作用下完成。可以说，每个生命的个体，都宛如一间奇妙的化工厂，每时每刻都在发生着高效、特异性的复杂化学反应，而酶则是助推这些神奇反应的生物催化剂。
化学家们从奥妙的生物体中找到灵感：存在于生命体内、有着魔力般作用的“酶”，是否可以用在化学合成上呢？一个多世纪以来，神秘而奇妙的“酶”从幕后来到台前，成为了众多科学家们研究的对象。就在去年，酶分子定向进化技术学者还荣膺了诺贝尔化学奖。
▲酶-底物过渡态复合物结构模型
着力打造酶催化平台，为化学反应搭载“绿色引擎”
合全药业早在十多年前就捕捉到了酶催化在化学合成反应中的巨大潜能，并开始在工艺研发中使用酶。
“早期客户对我们提出需求时会指定某一步反应需要酶催化。我们要做的就是把在实验室里的酶催化放大在生产中，”合全药业高级副总裁傅小勇博士回忆道：“但是我们当时在想一个问题，如果客户给我们的工艺包里没有用到酶，我们还是否有能力提供解决方案？我们能否从市场已有的酶分子中，挑选出最适合该项目的酶？”
2013年起，合全药业逐步建立了酶催化研发团队，并在20多种新药生产研发中，实现了基于酶制备关键手性中间体的核心工艺研发，有效降低了污染源的产生，达到了绿色环保可持续发展的目的。从那时起，合全药业成为CDMO行业内较早开启酶催化探索之路的公司，并为化学反应搭载了高效、环保的“绿色引擎”。
诚然，酶作为高效、清洁的催化剂在化学合成反应中发挥了重要作用，但酶还是很“娇贵”的，对于环境也很“挑剔”。任何温度、酸碱度或者化学溶剂内环境因素的改变，都会使酶的催化能力发生变化，轻则催化能力降低，重则完全丧失催化能力。此外，酶的催化具有专一性：一种酶只能够催化一个或者一类化学反应。科学家打过一个形象的比方——一把钥匙开一把锁。
那么如此“有性格”的酶，该怎么挑选才能满足千变万化的化学合成反应呢？“找酶”成了推动酶催化发展的重要一步。但去哪里找酶？如果找不到的话那该怎么办？
AI技术结合高通量筛选，提升酶定向进化效率
事实上在全球范围内可供选择的酶种类是非常有限的，与化学试剂规模无法相提并论。合全药业发现，如果想要为合作伙伴提供高效的酶催化解决方案，就一定要找到与底物和目标产物高度匹配的特异性酶。也就是说，未来，合全想要在酶催化领域走得更远，就必须具备“改造酶”的能力！于是，合全药业酶定向进化平台应运而生。
2018年，合全药业酶定向进化平台迈出了坚实的第一步。在一个重要的项目中，一个关键的手性中间体合成原需要通过5步反应完成，且收率仅40%。但随着项目推进到临床后期（P2b/P3），迫切需要提升效率、降低成本。为此，合全药业酶催化团队首先筛选现有酶库，构建了一个生物催化路线，只用一步反应就取代了原先的五步反应，收率提高到76%，成本降低1/3。但该路线仍需同时使用三种酶、两种辅酶、控制溶液pH值，操作不够简便，而且成本优势还不够明显。
为了解决这一问题，团队利用前沿的大数据和人工智能技术，通过创新性的计算机建模，预测出了少数对酶催化活性可能有显著影响的结构区域，在此基础上实现了对酶的高通量定向进化。计算机建模的神奇之处就在于，可以根据氨基酸序列预测酶的结构，并筛选出符合预期活性的酶分子。研究人员需要把酶与底物的相互作用，从化学问题变成可计算的数学问题。然后，再利用挑菌机器人将计算机推荐的潜在突变体进行快速筛选。团队仅用1个月的时间，通过2轮AI预测及机器人筛选的过程就完成了酶进化。只用一种酶、一种辅酶就能完成反应，收率达90%，成本比最早的五步化学路线降低70%以上。这一工作得到了合作伙伴的高度肯定，同时也为接下来STA 酶进化业务奠定了较高的技术起点。
如今，合全药业拥有设备齐全的高通量酶进化实验室，集成了结构生物学、数学模型、高通量筛选、计算机药物设计等多学科的尖端科技。合全的酶定向进化技术，能在数月时间内实现数百万年的自然进化过程，有方向、有选择性地进化改造现有的酶。
一图读懂合全药业高通量酶定向进化技术
如果把酶活性中心比作一个口袋的话，酶进化就是口袋改造的过程。用天然酶进化时，非天然底物往往与口袋不匹配，导致反应转化率低，选择性差。这时，需要对酶做进化，对口袋进行改造。
首先，我们通过计算模拟，设计各种可能适合底物的口袋。然后，通过实验做出这些口袋，就是所谓的突变体。然后，用挑菌机器人，把成千上万个突变体放到96孔板中，再加入底物，进行高通量反应、筛选、分析。然后找到相对转化率高、选择高的突变体。通过这一轮的筛选，底物与突变体口袋匹配度比天然酶有很大的改进，但是还不完美，就需要以优化后的突变体，继续做下一轮的计算机设计、实验、筛选、分析。经过多轮次优化，底物和口袋匹配度会达到比较契合的程度，完成酶进化，得到了高转化率和高选择性的酶。
筛选酶，进化酶，批量生产酶
经过多年的发展，合全药业酶催化平台也经历了从早期的被动选酶，到现在主动改造、进化酶的过程。合全进化的酶属于新酶，如果不能生产的话，也是不能用到工艺化学中。因此，在绿色化学的探索中，合全也从未止步于此，而是不断地在酶催化领域深耕细作。如今合全药业在上海金山基地建立了酶催化从筛选到进化，再到生产的一体化能力平台。不但能够支持自身用酶的需求，还能向客户提供专业的酶生产服务。
傅小勇博士表示：“合全不但具备了酶筛选和进化能力，更具备了酶的批量生产能力，可以为合作伙伴提供全方位的酶催化服务。未来，我们将大力发展自己的酶定向进化数据库，为更多合作伙伴提供高品质的酶催化定制服务。”
目前，合全药业每年有超过数千批次的化学反应，预计将来会有越来越多的反应有望采用酶催化技术，这将大大降低规模化生产的成本，并提高效率。从筛选酶，到进化酶，再到批量生产酶，合全给传统的化学反应搭载了高效的“绿色引擎”，并将引领绿色化学驶向崭新的未来！
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