一开始不适合PD-1就一直不适合？当然不是！

随着PD-1抑制剂不断在国内推广，越来越多的病友有机会用上PD-1抑制剂，同时也产生越来越多的困惑。最近频繁被病友们问起的一个问题是：我们做过检测了，医生说不适合PD-1治疗。那么，是不是永远都没机会用PD-1了？还是说过一段时间，会变得适合用？的确，单药PD-1抑制剂有效率偏低，普遍徘徊在20%-30%左右。目前PD-L1表达、TIL的多少、TMB的高低、MSI是否阳性、EB病毒是否阳性、是否KRAS和P53共同突变、是否PBRM1突变等诸多标志物，可以用来初步预测PD-1抑制剂的疗效。比如对于晚期肠癌患者：

• MSI阳性的病友，接受PD-1单药治疗，有效率高达50%-60%，非常值得尝试；

• MSI阴性的病友，有效率不足5%，甚至有的研究提示不足3%，那么对于绝大多数病友而言这么低的有效率的确不值得尝试——毕竟是药三分毒，且PD-1抑制剂不便宜，且或许还有其他更好的选择。

因此，的确存在一部分病友，结果各种合适的检测以后，医生基于检测结果、临床试验数据以及病人当时的病情，会给出“不适合PD-1抑制剂”的这样的建议和忠告。但是，是不是这样的病友这辈子都不适合PD-1抑制剂，从此无缘接受PD-1抑制剂了呢？

不是的！因为患者的病情是随时变化的，且众多标志物的检测结果也是动态变化的。

部分病友一开始不适合接受PD-1，经过一段时间的治疗和干预后，大概率会变成适合接受PD-1。1不同分期、治疗阶段的病友是否适合PD-1治疗，评价标准不同这个很容易理解。早期的肺癌，微创手术治疗，绝大部分病友就治愈了，干嘛要接受PD-1抑制剂治疗。而晚期非小细胞肺癌患者，只要没有EGFR突变、ALK突变，首先的治疗就是PD-1抑制剂单药或者联合化疗。

因此，不同的分期，是否适合接受PD-1抑制剂，评价标准不同。早期的病友不适合PD-1，不代表晚期的病友也不适合。

再比如，在晚期胃癌患者中，除非是MSI阳性，否则很少有专家会推荐病友一线就接受PD-1抑制剂治疗。但是对于标准一二线治疗失败的患者，PD-1抗体O药已经在国内外都批准用于晚期胃癌了。

因此，不同阶段的病友，是否适合接受PD-1抑制剂，标准也不一样。晚期一线治疗不适合，不代表后线治疗也不适合。

这样的例子非常多。这里面根本的逻辑在于：PD-1抑制剂相比于其他现存的治疗是不是更好？像早期肺癌，微创手术更好；像EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，靶向药更好。因此这些病友都不推荐PD-1抑制剂。但是，到了晚期胃癌、食管癌、肝癌等癌种的后线治疗，标准治疗已经失败了，剩下可选的治疗方案，疗效都不咋地，这时候反倒是PD-1抑制剂成了最佳选择，因此变成了适合接受PD-1抑制剂治疗。2PD-L1表达等指标是会动态变化的还有一点非常重要。很多病友之所以被认为是不适合接受PD-1抑制剂，原因是PD-L1染色阴性。但是，PD-L1表达这类免疫相关的指标是会动态变化的。比如，现在越来越多的证据显示一系列化疗药、放疗等处理以后，肿瘤表面PD-L1表达会上调，原来阴性的会变成阳性，原来低表达的会变成高表达，原来不适合接受PD-1抗体治疗的病友，会变成适合接受PD-1抗体治疗。最新的一个例子是上周发表在《肿瘤》杂志上意大利的Andrea Ardizzoni教授和Pier Giorgio Petronini教授开展的一项体外研究，他们发现化疗药培美曲塞可以上调肺癌细胞表面的PD-L1表达，同时可以激活外周血单个核细胞分泌抗癌的细胞因子白介素2和干扰素γ。下面的B图就展示了随着用相同浓度的培美曲塞，处理的时间越长，肺癌细胞表面的PD-L1表达水平越高；C图就展示随着使用的培美曲塞浓度越高，相同时间检测，肺癌细胞表面PD-L1表达水平越高。这两张图合在一起，都证实了培美曲塞的处理，可以提高PD-L1表达，且用的时间越长、用的浓度越高，这种效果越明显。当然，上述只是体外试验，但是类似的体外试验可以用来解释：为何PD-1抗体联合培美曲塞化疗，用于晚期肺癌患者，有效率明显高于PD-1抗体单药。以及部分回顾性研究数据提示，相比于没有接受过培美曲塞治疗的初治患者，接受过培美曲塞治疗的晚期肺癌患者，接受PD-1抗体单药治疗，疗效维持时间反而更持久。除了放化疗，近期科学家还发现不少靶向药的使用，也会改变肿瘤表面PD-L1等免疫分子的表达，从而让一部分一开始不适合PD-1抑制剂治疗的病友，变得适合接受PD-1抑制剂治疗。近期，日本Kazuhiko Nakagawa教授分析了138例接受EGFR靶向药治疗前后的肺癌患者穿刺标本，结果发现：

• EGFR靶向药治疗前，PD-L1强阳性患者只占14%；EGFR靶向药治疗后，PD-L1表达强阳性的患者比例升高到了28%，足足升高了1倍。同时，CD73的表达也明显升高了。

• EGFR靶向药治疗后，患者的肿瘤突变负荷TMB也有所升高，从平均3.3个突变升高到了4.1个突变。

这群EGFR靶向治疗失败的患者，后续接受PD-1抑制剂治疗的话，PD-L1阳性的患者生存期明显更长（7.1个月对比1.7个月），更重要的是：

有5个一开始PD-L1表达阴性被认为不适合接受PD-1抗体治疗的患者，接受EGFR靶向药处理后变成了PD-L1阳性的患者，接受了PD-1抗体治疗，这5个患者都有临床获益，其中2个患者疗效维持时间已经超过半年。

所以说，我们不能以一成不变的眼光看问题，“士别三日，当刮目相看”。一开始由于PD-L1表达阴性等原因不适合接受PD-1抑制剂治疗的患者，中间经历放疗、化疗、靶向药等传统治疗处理以后，后续应该积极再次穿刺活检或者抽血检测，重新评价患者是否适合接受PD-1抑制剂。下图展示了其中一位患者，治疗前（上面一行）和EGFR靶向药治疗后（下面一行）肿瘤组织中PD-L1表达明显升高、CD73表达明显升高的情况。3单药PD-1不适合不代表PD-1联合治疗也不适合这方面的例子实在太多了。对于PD-L1阴性的晚期非小细胞肺癌，单药PD-1抗体的疗效还不如化疗，但是PD-1抗体联合化疗的疗效就比单纯化疗明显更好，因此也已经成为国内外指南推荐，国内外药监局正式批准的新的最佳方案。再比如单药PD-1抗体治疗晚期卵巢癌，有效率徘徊在10%左右。不过，近期一项II期临床试验显示，PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药，治疗晚期卵巢癌，有效率高达36%。对于部分其他标准化疗失败的患者而言，双免疫治疗，也算是一种可选的方案了。

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参考文献：[1]. PemetrexedEnhances Membrane PD-L1 Expression and Potentiates T Cell-Mediated Cytotoxicityby Anti-PD-L1 Antibody Therapy in Non-Small-Cell Lung Cancer.Cancers 2020, 12, 666;doi:10.3390/cancers12030666[2]. Impactof EGFR-TKI Treatment on the Tumor Immune Microenvironment in EGFRMutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer.ClinCancer Res. 2020;26(8):2037-2046[3]. RandomizedPhase II Trial of Nivolumab Versus Nivolumab and Ipilimumab for Recurrent orPersistent Ovarian Cancer: An NRG Oncology Study.JClin Oncol. 2020 Apr 10:JCO1902059.