PARP领域刺激战场，谁能绝处逢生？

文/汤泰萌

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5月16日，Clovis公司宣布，卢卡帕利（rucaparib）获FDA批准新适应症，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。值得一提的是，卢卡帕利是首个被批准用于治疗前列腺的PARP抑制剂。随着前列腺癌的获批上市，PARP抑制剂广阔适应症版图又被拼上了关键一块。

PARP抑制剂的作用机理

聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP）是一种关键的DNA修复酶，具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用。BRCA（Breast Cancer）是一种与乳腺癌相关的基因，正常情况下对细胞的正常生长起促进作用。但该基因一旦发生突变，拥有该基因的人群极易患乳腺癌和卵巢癌。好莱坞女星安吉丽娜朱莉由于遗传了母亲的突变BRCA基因，因而在37岁时接受了乳房切除手术。PARP与BRCA间存在合成致死模式（Synthetic lethal），合成致死即两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象。若基因存在PARP缺陷时，细胞可通过同源重组等方式完成修复，细胞存活；但当PARP与BRCA同时存在缺陷时，细胞无法被修复，细胞死亡。因此，在BRCA突变的癌细胞中，凭借合成致死的机制，通过单用PARP抑制剂或联用化疗药物，可有效清除BRCA基因突变的乳腺癌、卵巢癌细胞。有趣的是，“合成致死”的现象源于果蝇。1922年，美国遗传学家Calvin Bridges在研究果蝇杂交时，发现具有两个特定基因突变的果蝇无法存活，而当这两个基因单独突变时，果蝇则性命无虞。因此，PARP抑制剂被戏称为“果蝇送来的抗癌药”。

图1 PARP抑制剂作用机理

全球PARP抑制剂目前全球共有四款PARP抑制剂获批上市，包括奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利。其中，奥拉帕利与尼拉帕利已在国内上市。表1 全球PARP抑制剂上市时间一览

（1）奥拉帕利（Olaparib）奥拉帕利是全球首个获批的PARP抑制剂，最早由英国生物技术公司KuDos Pharmaceuticals研发，2005年阿斯利康以1.2亿英镑收购了KuDos公司并成功研发。2018年10月，欧洲肿瘤医学协会公布的临床研究表明，奥拉帕利可使铂敏感复发性卵巢癌患者的无疾病进展生存期（PFS）延长至两倍，疾病进展或死亡风险下降65%。2019年12月，FDA正式批准奥拉帕利单药一线维持治疗携带遗传性BRCA胚系突变且含铂治疗方案至少16周内疾病未进展的转移性胰腺癌患者，开启了胰腺癌精准治疗的先河。2019年11月，奥拉帕利被正式纳入2019国家医保目录乙类范围，价格由24790元每盒下降至9464元每盒，经过医保报销后，患者每盒仅需自负2000元左右，大幅降低了患者的用药负担。（2）尼拉帕利尼拉帕利2017年3月在美国获批上市，2018年10月在香港地区获批上市，并斩获香港地区PARP抑制剂销售冠军，2019年12月在国内上市。尼拉帕利在中国大陆、香港、澳门的开发和推广权由再鼎医药（Zai Lab）负责，是再鼎医药在大陆上市的首款药物。根据最新年报，2019年再鼎医药尼拉帕利在香港和澳门销售收入达660万美元。尼拉帕利的特点主要包括两点：一是半衰期较长，在体内半衰期达36小时，是FDA批准的唯一一种每日一次的PARP抑制剂；二是首个被发现用于铂敏感复发卵巢癌患者时，无需做BRCA基因检测的PARP抑制剂。（尽管奥拉帕利和鲁拉帕利随后也被发现治疗铂敏感复发卵巢癌患者，无需考虑BRCA基因突变）PARP抑制剂市场分析从全球范围来看，奥拉帕利一枝独秀，2019年全球销售额达8.46亿美元，占PARP抑制剂市场的62%。且从近三年的数据来看，奥拉帕利市场份额十分稳定，2017年-2019年分别为64%、64%、62%。在新玩家不断进入的背景下仍能保持极高的市场份额一方面源于奥拉帕利的先发优势，另一方面在于其适应症的不断拓宽，2019年12月获批胰腺癌适应症，前列腺癌、胃癌等适应症的研发也处于临床中。

图2 2015-2019四大PARP抑制剂全球销售额

（单位：亿美元）

从国内市场的角度分析，尽管尼拉帕利于2019年底获批上市，但奥拉帕利手握数张王牌，一是早于尼拉帕利一年多上市，充分享受马太效应的市场优势；二是经谈判进入医保，放量可期；三是广阔的适应症，2019年12月获批BRCA突变晚期卵巢癌患者一线治疗。笔者认为，与全球格局类似，奥拉帕利早已甩开后来者数个身位。PARP领域的刺激战场才刚刚开始，谁能绝地求生尚难知晓。一边是创新药的乱斗，恒瑞制药、百济神州、人福医药等纷纷涌入该领域；另一边是仿制药研发的追赶，国内目前有9家企业针对奥拉帕利开展仿制药研究，包括正大天晴、辰欣药业等。未来，哪家企业能弯道超车，让我们拭目以待。 表2 FDA上市PARP抑制剂适应症

表3 NMPA上市的PARP抑制剂适应症

表4 尼拉帕利国内市场规模测算（作者观点，仅供参考）

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