难治性慢性咳嗽该如何诊治？最新共识一览！│指南共识

医脉通导读

慢性咳嗽是呼吸专科门诊中最常见的主诉，其病因复杂。随着近年来慢性咳嗽的病因诊断及以临床线索为导向的经验性诊治日趋规范化，多数慢性咳嗽可以获得明确的病因诊断，患者经过病因治疗后咳嗽缓解，我国慢性咳嗽的诊治水平有了显著提升。但仍存在部分慢性咳嗽患者经过全面检查仍无法明确病因，或经过常规治疗后咳嗽仍无明显缓解，这些情况属于难治性慢性咳嗽范畴。

本文主要介绍难治性慢性咳嗽的定义、特点、诊断及治疗。

定义

本共识建议难治性慢性咳嗽定义为咳嗽时长8周，且（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽。

临床特点

难治性慢性咳嗽病程可达数年甚至数十年。可发生于任何年龄，国内多见于中年人，男女比例相当。病毒感染为难治性慢性咳嗽的最常见诱因。主要表现为全天间歇性发作性干咳，咳嗽通常起源于咽喉部，接触咳嗽刺激物（异味、香水、油烟等）、非咳嗽刺激物（大声说话、进食等）均可加重咳嗽。
多数难治性慢性咳嗽患者伴有喉部感觉异常，包括咽痒、咽异物感、黏液附着感等。同时，国外报道有40%~47%的难治性慢性咳嗽患者会出现声带功能异常，如声带反复异常运动、发音时中外侧喉肌收缩等。难治性慢性咳嗽患者往往咳嗽敏感性增高，表现为低阈值的化学刺激（如辣椒素、柠檬酸、ATP等）或物理刺激（耳咳反射、气道振动等）即可诱发咳嗽。难治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性存在异质性，表现为不同的难治性慢性咳嗽患者对不同的咳嗽刺激敏感。

诊断

难治性慢性咳嗽是一种排除性诊断，其诊断需要对慢性咳嗽的潜在病因进行系统性排查，主要根据患者的病史、实验室检查及经验性治疗来排除已知可能的慢性咳嗽病因，或排除对患者已知的慢性咳嗽病因规范治疗的不利影响因素，最后才能考虑诊断难治性慢性咳嗽。
慢性咳嗽的病因诊断与难治性慢性咳嗽的诊断建议遵循以下原则：
1.依照中国《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》的慢性咳嗽诊断流程，排查慢性咳嗽常见病因及少见病因，根据病史选择有关检查并进行经验性治疗；诊断与经验性治疗应同步或顺序进行。建议针对慢性咳嗽常见病因的经验性治疗的时间为2~4周。
2.治疗部分有效或无效时，应排查患者在工作或生活环境中是否存在与咳嗽相关的暴露因素，明确合并症是否经过充分治疗。存在暴露因素的患者需更换工作或生活环境，有合并症的患者应在原有治疗的基础上充分治疗合并症。
3.在去除暴露因素并充分治疗合并症条件下，若治疗效果仍欠佳，应进一步评估当前诊断下治疗是否充分，即治疗强度及疗程是否达到当前疾病严重程度的治疗水平；同时，应根据中国《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》进一步完善相关检查，根据检查结果调整治疗方案，如建议行高分辨率CT、纤维支气管镜检查，对少见病因如气道异物、骨化性气管支气管病、支气管内膜结核、早期中央型肺癌等进行排查。
4.治疗过程还需评估患者治疗的依从性，并分析患者依从性差的原因，在充分沟通基础上，通过患者教育提高患者治疗依从性。
5.在排查上述情况后，如果咳嗽持续存在，则可以考虑诊断为难治性慢性咳嗽。

治疗

难治性慢性咳嗽的主要治疗目标为通过药物或非药物治疗控制咳嗽，减轻患者痛苦和改善生活质量。由于病因不明或缺乏有效治疗措施，难治性慢性咳嗽在治疗上很困难，疗效多欠佳或因复发使疗效不持久。不过，对少部分难治性慢性咳嗽患者，有效的镇咳治疗有可能阻断中枢或外周咳嗽通路之间相互兴奋的恶性循环，促进部分咳嗽患者病因自愈，有望取得长期的咳嗽控制效果。

病因明确的难治性咳嗽

对病因明确的难治性慢性咳嗽患者，建议采用所有针对病因的治疗措施来缓解咳嗽症状。如有食管裂孔疝的难治性胃食管反流性咳嗽或者慢性鼻窦炎导致的上气道咳嗽综合征患者，在药物治疗无效时需要考虑外科手术治疗。针对病因标准治疗效果不佳时，要注意查明影响疗效的各种因素，如咳嗽变异性哮喘及变应性咳嗽的变应原接触情况等，在此基础上给予足够的药物治疗剂量和疗程，并确保患者对治疗的依从性。胃食管反流性咳嗽患者，在常规剂量抗酸治疗无效的基础上，可用加强剂量的抗酸治疗。经上述强化治疗，相当部分患者的顽固性咳嗽很可能得到控制或改善。当病因治疗失败时，治疗方法和病因不明的难治性慢性咳嗽相同。

病因不明的难治性咳嗽

➤神经调节剂神经调节剂主要用于治疗癫痫、神经病理性疼痛、抑郁及焦虑等疾病，近年来得到多国咳嗽指南的推荐。建议使用神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽。不过，神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽属于超说明书用药，使用前需向患者告知并征得其同意。

1.加巴喷丁：加巴喷丁在结构上与神经递质γ‑氨基丁酸（GABA）类似，主要通过与钙通道的亚单位a2δ-1结合来抑制突触神经递质释放，而非直接作用于GABA受体。药物用法推荐从初始低剂量300mg/d开始，效果不佳时逐渐递增剂量，最大剂量可达1800mg/d（可分次口服），根据患者的疗效与不良反应决定具体剂量。药物停用过程也需要逐步递减剂量。目前仍缺乏统一的加巴喷丁疗程，临床决策中需要定期重新评估该药物给患者带来的风险收益比。

2.普瑞巴林：普瑞巴林为GABA类似物，结构和作用与加巴喷丁相似。目前单用普瑞巴林治疗难治性慢性咳嗽的疗效尚不明确，需进一步研究证实。

3.巴氯芬：巴氯芬为GABA（B）受体激动剂，主要通过与GABA（B）结合抑制突触神经递质释放，增加食管下括约肌压力，减少酸或非酸反流次数，同时也具有非特异性镇咳作用。在治疗难治性胃食管反流性咳嗽患者时，巴氯芬联合质子泵抑制剂可显著改善咳嗽症状及咳嗽敏感性。目前推荐巴氯芬作为治疗胃食管反流性咳嗽患者阶梯疗法的一部分。药物用法推荐从10mg/次，每天3次逐渐增加剂量至20mg/次，每天3次，疗程8周。常见不良反应有嗜睡、头晕和疲乏等，多在治疗3周内逐渐减轻或消失，部分患者需中断治疗。

4.阿米替林：阿米替林属于三环类抗抑郁药，主要通过抑制脑内5-羟色胺再摄取发挥抗抑郁效应，其镇咳方面机制暂不明确，抑咳效果与加巴喷丁类似，但更容易出现神经系统不良反应。药物用法剂量为10mg/d，最大剂量50mg/d，治疗需注意与其他神经调节剂交替使用，避免药物耐药。

➤其他止咳药物

1.吗啡：作为中枢性镇咳剂，其选择性与大脑中枢u‑阿片类受体结合，作用于钾离子和钙离子通道抑制咳嗽。可以显著降低难治性慢性咳嗽的咳嗽频率，但是鉴于其具有成瘾性，在临床应用受到限制。

2.可待因：直接抑制延脑中枢，止咳作用强而迅速，同时亦具有镇痛和镇静作用，可用于各种原因所致的剧烈干咳，但和吗啡类似，同样具有成瘾性，仅在其他治疗无效时短暂使用。

3.利多卡因：利多卡因为非选择性钠离子门控通道抑制剂，可以通过局部麻醉气道来抑制咳嗽反射。临床中雾化吸入1%~2%利多卡因溶液常作为支气管镜检查前的常规操作。在治疗难治性慢性咳嗽中，已有研究报道利多卡因喷喉或雾化可以有效降低难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率，同时伴随咳嗽冲动和主观咳嗽严重程度下降，提示局部使用利多卡因在治疗难治性慢性咳嗽的可行性，但由于目前相关研究仍较少，尚缺乏标准的治疗方案，因此临床使用需谨慎。

➤正在研发的药物随着对咳嗽机制的认识不断深入，以咳嗽通路为靶点的临床试验正在陆续开展，包括TRPV1拮抗剂、TRPV4拮抗剂、电压门控钠离子通道NaV1.7拮抗剂等，但遗憾的是，近年来的临床研究显示这些拮抗剂均不能减少难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率。目前具有应用前景的药物为P2X3受体拮抗剂、NK‑1受体拮抗剂、a7尼古丁受体（nAChR）激动剂。
➤语言病理治疗语言病理治疗是一种有效改善难治性慢性咳嗽患者咳嗽症状的非药物治疗方式，主要包含教育、抑制咳嗽练习、减少咽喉刺激和心理辅导四部分。根据病情需要，治疗可以持续3~4个疗程。

1.教育：主要让患者了解语言病理治疗的目的及原理，提高患者参与治疗的积极性。向患者解释何为咳嗽高敏感性、何为咽部异常运动，让患者认识到持续反复咳嗽不利于身心健康，但咳嗽是可以主观控制的。

2.抑制咳嗽练习：包括引导患者调整呼吸方式，促进呼吸和发声之间的有效气流交换来减少咳嗽发生。指导患者感知咳嗽的感觉，并学会利用非咳嗽的方式来中断咳嗽行为。根据患者掌握程度为患者进行咳嗽症状控制练习。

3.减少咽喉刺激：如告知患者少喝酒，不饱食，多饮水，学会用鼻子呼吸，避免咽喉错误发声等。

4.心理辅导：向患者提供心理教育辅导，树立治疗目标并鼓励患者继续坚持治疗，排除心理压力，让患者了解情绪也是诱发咳嗽的原因。

结语

难治性慢性咳嗽是临床中所面临的棘手问题，咳嗽敏感性增高是其重要的病理生理机制。难治性慢性咳嗽是一种排除性诊断，慢性咳嗽患者经过全面检查仍无法明确病因，或经过常规治疗后咳嗽仍无明显缓解，方能考虑难治性慢性咳嗽的诊断。目前治疗难治性慢性咳嗽的方法主要包括神经调节剂、语言病理治疗等，神经调节剂的使用需要综合收益风险比，语言病理治疗可作为协同药物治疗的有效手段。
随着对慢性咳嗽发病机制认识的不断提高，期待更多的分子靶向药物应用于临床，实现对难治性慢性咳嗽患者的个体化治疗。

指南全文链接：

http://guide.medlive.cn/guideline/23977

以上内容摘自：中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2021,44(8):689-698.