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血的教训！这样吃感冒药会死人“第五届全国阴道镜与宫颈病理学（CSCCP）大会”在深圳会展中心盛大开幕！会上，由天津医科大学总医院薛凤霞教授主讲，北京大学人民医院崔恒教授主持，题为“宫颈癌筛查策略推荐—一种更精准的HPV检测方案（HPV5+9）”的专题学术会掀起了阵阵热潮。
宫颈癌的发病现状宫颈癌是严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤。据WHO ICO 2019年的数据统计，宫颈癌全球新发病例近57万，死亡病例约31万，是15~44岁女性中仅次于乳腺癌的第二大恶性肿瘤。我国的宫颈癌现状同样不容乐观，新发病例数超过全球1/5，死亡病例数约占全球1/6[1-2]。HPV的持续感染是引发宫颈癌的主要诱因。这使得宫颈癌成为目前世界上唯一病因明确的癌症，也是通过早筛、早治可彻底预防和根治的癌症。
宫颈癌的初筛现状目前国内外常见的宫颈癌筛查主要有三种策略：细胞学筛查、细胞学联合HPV策略（25-29岁细胞学筛查；30岁及以上细胞学+HPV双筛）、HPV初筛（HPV16、18和其他12种高危亚型）[3-6]。针对有经济能力的个体，联合筛查是最理想的筛查策略；但目前，主要制约中国宫颈癌筛查的依然是经济因素，基于我国实情，普通人群中细胞学HPV联合筛查短期内难以实现，我国更适用多元化的宫颈癌筛查策略。
细胞学初筛是早期的筛查方式，但灵敏度较低，一致性和重复性差，严重受病理医生数量、水平和经验限制，难以满足大规模筛查对实验室诊断高通量的需求。高危型HPV检测是从病因学角度进行分子水平的检测，提示宫颈癌的病变风险，具有极高的灵敏度和阴性预测值，重复性好、易质控、易推广，非常适合大规模的宫颈癌筛查。
根据美国相关指南[4-6]，高危型HPV分型检测主要经历了三个重要的临床应用阶段：从2001年用于无明确诊断意义的鳞状细胞病变(ASCUS)的分流，没有分型的概念，到2009年HPV16/18分型检测用于大于30岁女性，细胞学阴性、HPV检测阳性妇女的分流是可接受的方式，到2015年过渡期指南明确指出HPV16/18分型的高危型检测（HPV2+12，即HPV16、18 + 其他12种高危亚型）可用于宫颈癌的初筛，该HPV检测及分型的筛查策略逐渐发展为广泛应用的宫颈癌防治方式。
仅HPV16/18分型的高危型检测是否足够？全球第一个关于HPV的前瞻性临床实验ATHENA研究结果显示[7]：HPV16对于≥2级宫颈上皮内瘤变（CIN）具有最高的风险值（31.4%），而其他12种高危型HPV的风险值为8.6%，明显高于HPV18的4.3%。这表明其他12种HPV型中存在某些具有较高风险层级的型别。
最新的Onclarity研究[8]则对14种高危HPV型进行拓展分型检测，结果显示，对于≥CIN2+的预测而言，HPV16/31是具有最高风险和最常见的感染型，因此HPV 31阳性，应同样转诊阴道镜；HPV18、33/58、52具中等风险，其它HPV型为低风险。其它各国研究结果也表明除16/18型外，HPV33、52和58的风险分层对于宫颈癌筛查意义重大[9-11]。
因此，针对HPV检测的应用，有两个问题令人深思：
1.目前宫颈癌筛查方案中，HPV16/18阳性者，均直接转诊阴道镜，但是转诊阴道镜的HR-HPV型别，仅定为HPV16/18是否适合？
2.HPV18阳性转诊阴道镜，而对于HSIL、LSIL中发病率在HPV18型别之前的型别，如果不做阴道镜检查，是否存在漏诊可能？
除HPV16、18外，还有HPV33、52、58！
大量流行病学研究表明，HPV感染型别分布具明显地域性，我国与世界范围的统计数据有明显差异。WHO ICO最新流行病学数据显示，除广泛流行的HPV16/18型外，HPV58、52及33型在亚洲（17.4%）及中国宫颈癌中检出率（18.2%）排名前五，明显高于全球水平（11.6%）。不同级别宫颈病变中，HPV16、52、58、33、18也是均占前五位的高危型别，而在正常细胞学、低级别病变和高级别病变中，HPV16、52和58等是比HPV18更为常见的感染型别[1,2,12]。
因此针对我国HPV感染型别分布的特点，在关注HPV16/18具体分型的同时，应增加HPV58、52和33的拓展分型，即应从HPV2+12的检测方案优化为更适合的HPV5+9（HPV16、52、58、33、18 + 其他9种高危型别）的拓展分型方案。HPV5+9可以实现对中国HPV感染前5位最高危的HPV16、18、33、52和58型的具体分型，其它9种高危型HPV混合检测，HPV型的风险分层更精准。
相对于HPV16/18分型的高危型检测（HPV2+12）而言，HPV16/18/33/52/58的拓展分型检测（HPV5+9）是一种适合中国的，更加精准的宫颈癌筛查与分流策略。
对福建地区8000多名35-64岁的妇女进行宫颈癌初筛，总体感染率11.8%，HPV58、HPV52、HPV16是排名前三位的感染型。以单一感染为主（80.9%），其次为双重感染（15.9%），其中HPV52+58、HPV16+58是最常见的双重感染类型。仅HPV16/18分型的阳性率为2.5%，而增加HPV33、52和58的具体分型，HPV16/18/33/52/58的阳性率提升到8.0%，灵敏度大幅提升。
另外，对河南地区3997例女性同时行LBC及HPV5+9拓展分型检测[13]，筛选出393名ASCUS人群，HPV总体阳性率为18%，ASCUS人群中阳性率为36.1%。HPV感染率随着病变级别的升高而升高，且不同级别病变中主要HPV型的分布有所差异，如下图：
对于CIN2的预测方面，相比HPV16/18分型，HPV16/18/33/52/58 在灵敏度和阴性预测值方面显著提升：65.5% VS93.1%；97.1% VS99.3%；相对于高危型HPV检测阴道镜转诊率又有所降低（36.1%Vs 29.3%），因此HPV5+9拓展分型检测是ASCUS人群“effective”又“robust”的分流策略。
HPV5+9拓展分型检测在后疫苗时代的应用展望后疫苗时代，以单纯HPV16/18分型的初筛方法不再合适:16/18阳性感染率下降，HPV16/18分型效力可能会递减。HPV16/18型外的其他高危型HPV分型正获得关注，HPV52、58、33对≥CIN2+的检测率高于HPV18，必要行阴道镜检查，拓展分型可精准实现HPV型别的风险分层，成为宫颈癌筛查的应用趋势。目前，国内IVD上市企业（上海透景）已推出HPV5+9拓展分型检测，该方案可能是一种值得推荐的，适合中国的、更精准的宫颈癌筛查方案，期待HPV5+9这种创新的筛查方案在未来得以更广泛的应用。
参考文献[1] ICO/IARC Information Centre , Human Papillomavirus and Related Diseases Report，World，2019.
[2] ICO/IARC Information Centre , Human Papillomavirus and Related Diseases Report，China，2019.
[3] 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities, JAMA, April 24, 2002-Vol.287,No.16.
[4] CSCCP 关于中国宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识解读，Journal of Practical Obstetrics and Gynecology,Feb 2018,Vol. 34，No. 2.
[5] Cervical Cancer Screening and Prevention，OBSTETRICS GYNECOLOGY，January 2016，VOL. 127, NO. 1.
[6] Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical, cancer screening: Interim clinical guidance, Gynecologic Oncology 136 (2015) 178-182
[7] High-risk human papilfoma virus testing women with ASCUS cytology:results from the ATHENAHPV study[J].Am J Clin Pathol,2011,135(3):468-475
[8] Stratified risk of high-grade cervical disease using onclarity HPV extended genotyping in women, ≥25 years of age, with NILM cytology，Gynecologic Oncology 153 (2019) 26-33.
[9] The Importance of High-Risk Human Papillomavirus Types Other Than 16 and 18 in Cervical Neoplasia，Arch Pathol Lab Med, June 2018,Vol 142,
[10] High prevalence of high-risk HPV genotypes other than 16 and 18 in cervical cancers of Curaçao:implications for choice of prophylactic HPV vaccine，Sex Transm Infect 2018,94:262-266.
[11] High Performance of Combined HPV Testing and Genotyping for HPV16/18/52/58 in Triaging Women With Minor Cervical Cytological Abnormalities in Northern Thailand,Journal of Medical Virology 2016,88:135–143.
[12] Performance of Different Combination Models of High-Risk HPV Genotyping in Triaging Chinese Women With Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance.Front Oncol. 2019; 9: 202.
来源：检验医学
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