默沙东披露新冠疫苗研发布局，它看重的疫苗特

▎药明康德内容团队编辑自COVID-19疫情爆发以来，我们已经看到多家大型医药公司投入到新冠病毒疫苗开发的工作中，其中包括阿斯利康、辉瑞、赛诺菲、葛兰素史克、杨森等等。今日，默沙东（MSD）一举宣布了三项与COVID-19相关的研发举措。该公司宣布，将收购致力于开发疫苗和免疫调节疗法的Themis公司，包括其研发管线中基于法国巴斯德研究所（Institut Pasteur）的研究开发的新冠病毒候选疫苗。同时，该公司还与非盈利组织IAVI达成合作，共同开发基于水泡性口炎病毒（VSV）载体的新冠病毒候选疫苗。默沙东还与Ridgebeck Bio达成合作，开发创新抗病毒在研药物EIDD-2801。下面我们来看看这三项合作展现了默沙东在COVID-19疫苗和药物研发方面有什么样的考量。

开发一次接种就产生强力免疫应答的候选疫苗

默沙东将收购的Themis公司开发的新冠病毒候选疫苗是基于减毒麻疹病毒载体（MV），而与IAVI合作开发的候选疫苗是基于水泡性口炎病毒载体（VSV）。这两款候选疫苗的一个共性是它们都是基于复制型病毒载体开发的疫苗。而目前已经进入临床试验的多款疫苗中尚未出现基于这一技术平台的疫苗。那么这种技术平台开发的疫苗有什么独特之处？减毒活疫苗是疫苗开发的一种常见方式，它的历史悠久，我们至今仍然使用的多种疫苗都是减毒活疫苗，它们包括麻疹疫苗，天花疫苗，轮状病毒疫苗等等。这些疫苗通过筛选或者改造，找出对身体没有毒性，但是又能够在体内复制的病毒株。这些病毒株虽然无法对细胞造成伤害，但是能够在体内复制，因此能够延长与免疫系统之间的相互作用，从而更有效地刺激免疫系统产生强力和长久的免疫应答。以麻疹疫苗为例，已有研究显示，一次接种减毒麻疹疫苗能够给接种者提供长达一生的免疫保护。基于这些减毒病毒株，研究人员开发出了复制型病毒载体（replicating viral vectors）。顾名思义，复制型病毒载体就是能够在细胞内复制，并且将转基因引入细胞的病毒载体。Themis公司使用的麻疹病毒载体就是一种复制型病毒载体。将表达新冠病毒抗原的转基因加入到麻疹病毒载体的基因组中，就能够让麻疹病毒在感染细胞之后，在细胞中表达新冠病毒抗原，从而激发免疫系统对新冠病毒的免疫应答。Themis公司的新冠病毒候选疫苗的设计就是遵循这一思路。由于这些载体也可以在体内复制，它们通常可以激发较强的抗体和T细胞免疫应答。

▲Themis公司的麻疹病毒载体示意图（图片来源：Themis公司官网）除了在以往的研究和使用中表现出良好的安全性和效力以外，基于麻疹病毒载体还具有以下几个特征：

• 这一载体可以容纳很长的转基因，意味着它可以表达多个抗原，从而激发免疫系统针对病毒不同表位的免疫应答。

• 基于麻疹病毒载体的疫苗可以通过注射接种，也可以通过喷雾剂的形式接种。

• 基于病毒载体开发的新冠病毒候选疫苗需要克服的一个障碍是人群中已经存在的针对病毒载体的中和抗体。而以往的临床试验结果表明，人体中存在的麻疹病毒中和抗体对疫苗的免疫原性没有显著影响。

• 由于减毒活疫苗的生产和应用在世界范围都很广泛，基于这一技术平台开发的候选疫苗更容易在世界各地进行生产。

IAVI基于水泡性口炎病毒（VSV）载体的新冠病毒候选疫苗也是基于复制型病毒载体技术。水泡性口炎病毒是一种在牛、马、猪等牲畜中可能出现的病毒，在人类中并不常见。这意味着使用这一病毒载体开发的新冠病毒候选疫苗，不大会受到人体中已有的针对VSV的中和抗体的影响。默沙东已经使用这一技术平台开发了获得批准上市的埃博拉病毒疫苗，因此，它不但熟知这一平台产生的疫苗的效果，而且具有迅速扩大生产这一候选疫苗的能力。

▲VSV病毒载体用于开发HIV疫苗的示意图（图片来源：IAVI官网）默沙东实验室总裁Roger M Perlmutter博士在接受访谈时指出，默沙东看重新冠疫苗能够在一次接种后提供足够的防护能力，并且易于扩大生产。基于开发埃博拉病毒疫苗时的经验，在大流行期间，使用只需一次接种的疫苗为疫苗接种的普及提供了便利。“理论上你需要为世界上的所有人接种疫苗，”他说，“在所有人安全之前，没有人是真正安全的。”这两款候选新冠疫苗都有望在今年进入临床试验阶段。

EIDD-2801——口服瑞德西韦同类药物

Ridgebeck Bio公司开发的EIDD-2801是一款口服RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）抑制剂。这款在研疗法由埃默里大学（Emory University）的研究团队开发，最初用于治疗流感。然而研究发现，它具有对多种病毒的“广谱“抑制活性，其中也包括了新冠病毒。日前，埃默里大学的研究团队在Science Translational Medicine杂志上发表论文，描述了这一在研药物在临床前研究中抑制多种冠状病毒的活性。值得一提的是，它能够对已经对瑞德西韦产生抗性的冠状病毒起作用。

美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）主任Anthony Fauci博士日前在公布瑞德西韦临床试验结果时表示，瑞德西韦在临床试验中获得的积极成果只是一个起点。它为这类抗病毒药物的作用机理在治疗新冠病毒感染方面的有效性提供了概念验证，研发人员可以以此为起点，开发更有效的抗病毒药物。目前EIDD-2801已经在人体试验中接受了安全性检验，2期临床试验可能在本周开始。Perlmutter博士在一次访谈中曾经说过：”默沙东将致力于为消灭COVID-19做出贡献。“我们期待该公司和生物医药领域的其它公司一起，早日达成这一宏伟的目标。

参考资料：

[1] Merck and Ridgeback Bio Collaborate to Advance Development of Novel Antiviral Candidate, EIDD-2801. Retrieved May 26, 2020, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/merck-and-ridgeback-bio-collaborate-advance-development-n

[2] IAVI and Merck Collaborate to Develop Vaccine Against SARS-CoV-2. Retrieved May 26, 2020, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/iavi-and-merck-collaborate-develop-vaccine-against-sars-c

[3] Merck to Apply its Industry-Leading Vaccine Development Capabilities to SARS-CoV-2 Vaccine Program Originated by Themis and Institut Pasteur. Retrieved May 26, 2020, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/merck-acquire-themis

[4] Viral Vectors and mRNA. Retrieved May 26, 2020, from https://www.iavi.org/our-science/viral-vectors-and-mrna

[5] Themis Approach. Retrieved May 26, 2020, from https://www.themisbio.com/technology/themis-approach/

[6] Rauch et al., (2018). New Vaccine Technologies to Combat Outbreak Situations. Front. Immunol., https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01963.

[7] Mura et al., (2018). Recombinant measles vaccine expressing malaria antigens induces long-term memory and protection in mice. Npj Vaccines, https://doi.org/10.1038/s41541-019-0106-8

[8] Merck leaps into Covid-19 vaccine race, aiming to test two different candidates this year. Retrieved May 26, 2020, from https://www.statnews.com/2020/05/26/merck-aims-to-begin-human-tests-of-two-different-covid-19-vaccines-this-year/

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