2020年4月27日，多维海拓第1013期
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作者：刘佳 裘诚
一
疱疹病毒概述
疱疹病毒（HV）是一组有包膜的双链DNA病毒，已发现有8种可引起人类感染，根据生物学和基因的特性，可分为3个亚型，分别为“α型”、“β型”和 “γ型”。其中，“α型疱疹病毒”包括单纯疱疹病毒（HSV-1、HSV-2）和水痘带状疱疹病毒（VZV）。HSV感染是人类最常见的疾病，研究发现，60%~95%的人一生中至少会感染一次HSV。HSV-1感染部位通常在口腔或口周，而 HSV-2 常引起生殖器感染， VZV 是导致水痘和带状疱疹的原因。“β型疱疹病毒”则包括巨细胞病毒（CMV）、人类疱疹6型和7型（HHV6、 HHV7））。CMV在免疫功能不全或低下者中感染概率高，文献报道CMV在肝移植术后感染率达50%以上；γ型疱疹病毒包括EB病毒和卡波西肉瘤伴随的疱疹病毒。EB病毒感染口腔上皮细胞并大量增殖，与鼻咽癌、儿童淋巴瘤的发生密切相关。
疱疹病毒分类
目前抗疱疹病毒药物主要有核苷类似物和焦磷酸盐类似物两大类，作用机制单一，目标靶点均是 DNA 聚合酶。
据Grand View Research数据，2018年全球抗病毒药物市场规模约为564亿美元，国内约200亿元。抗疱疹病毒药物以“洛韦”类核苷类似物为主，包括阿糖胞苷和阿糖腺苷，其中膦甲酸钠是唯一的非核苷类似物抗疱疹病毒品种。近几年医院抗疱疹病毒药物市场规模整体保持稳定，对应在售药物市场规模约在20亿元左右。
1
人巨细胞病毒(HCMV)
1.1 病毒简介
人巨细胞疱疹病毒（HCMV）是一种常见的DNA疱疹病毒，属于β-HHV族。感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体。在发生首次感染后，病毒会终身潜伏。当个体免疫低下时，病毒活化，转为病毒性感染。研究表示，HCMV在人类血清中的阳性率是30%-97%。免疫功能正常的人群在感染HCMV后，通常表现为短时间的发热或无症状。此后HCMV会在患者体内的多种细胞中呈终身潜伏状态，使携带者成为易感人群。此外，接受器官移植术的患者发生HCMV感染的概率远高于正常人群。
1.2 病毒的传播方式及感染情况
欧洲、北美洲和中国都是HCMV高发区。在美国，血清阳性率在青少年中约为40％，在成年人中约为60％至90％。
一般，HCMV的感染方式有 “原发性巨细胞病毒感染”、“潜伏期感染”和“病毒重新激活感染”三种。
（1）原发性巨细胞病毒感染主要包括两类：血清感染者的首次感染,可能发生在儿童期，青春期或成年期;先天性巨细胞病毒感染,主要是指患有巨细胞病毒感染的孕妇可以将病毒传播给胎儿。这类感染通常发生在原发感染中，但也可能发生在第二种菌株的重新激活或再感染中,先天性巨细胞病毒感染可导致早产并导致出生缺陷，包括小头畸形，听力和视力丧失，智力障碍和癫痫发作。
（2）潜伏期感染主要是指巨细胞病毒可建立终生潜伏期，免疫功能正常的人无临床症状。
（3）病毒重新激活感染主要指的是在重新激活免疫功能低下的患者中发生的潜伏感染。这类感染通常会导致肺炎，视网膜炎，肠炎，脑病和多发性神经根病，严重时会威胁患者生命；或多发于器官移植患者、干细胞移植患者中。
1.3 流行病学分析
HCMV会在多种细胞中呈现潜伏状态，并在宿主免疫状态降低时再次活化，病毒携带者成为易感人群。一般来说，接受器官移植术的患者处于免疫抑制状态，术后感染HCMV 的概率远远高于正常人。从历史上看，在接受干细胞移植的患者中，HCMV感染大多会导致为肺炎，发生概率为10％-40％，并且发病后，致死率可达约70%。目前，在美国研究所几项随机预防试验的安慰剂对照组中，巨细胞病毒病的发生率为2-3％，在实际操作中为5％-10％。
HCMV主要有4大适应症：造血干细胞移植（HSCT）感染、接受器官移植（SOT）感染、HIV交叉感染、新生儿先天性感染及孕妇围产期感染，这些适应症患者病情较为严重，需要按照诊疗指南进行一定疗程的标准化治疗，也是该类抗病毒药物的主要消费人群。
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单纯疱疹病毒(HSV)
2.1 HSV简介
单纯疱疹病毒（HSV）经口腔、呼吸道、生殖道黏膜进入机体。医学上一般将单纯疱疹病毒分为两类：1型单纯疱疹病毒（HSV-1）和2型单纯疱疹病毒（HSV-2)。HSV-1疱疹病毒的感染主要发生在口鼻周围，在高烧后口周长的水疱。HSV-2疱疹病毒主要侵犯生殖器、肛周，它是引起性病的主要病原体，症状表现为生殖器疱疹。HSV-2疱疹病毒感染的症状除了在皮肤黏膜交界处出现皮疹、小水疱外，患处会有发痒、灼热或刺痛的感觉，该病毒通过性接触和直接亲密接触传播。
2.2 病毒的传播方式及感染情况
一般情况下， HSV-1感染多发生在患者的儿童期，且这种感染可能会延续终生。绝大多数的HSV-1感染症状表现为口腔疱疹，也有少部分HSV-1感染表现为生殖器疱疹。HSV-2大多通过性行为传播，从而造成生殖器疱疹，也有部分在分娩期间从母亲传给婴儿。
HSV-2也是全球分布的，根据WHO数据，2012年全世界约有4.17亿人受到感染。据估计，HSV-2感染的流行率在非洲最高（31.5%），美洲次之（14.4%）。新获得感染的患者多数为青少年，但病毒感染也随着年龄有所上升。流行病学资料表明，约30%-90%的居民血清中有抗HSV抗体——这说明30%-90%的人曾经发生过或者正在发生单纯疱疹病毒感染。据估计，全球有37亿50岁以下的人（67%）罹患I型单纯疱疹病毒感染；有4.17亿15-49岁的人（11%）罹患II型单纯疱疹病毒感染，在中国感染HSV-1型疱疹病毒比率在65%以上。据WHO估计，全球每年新发疱疹病毒病例为2000万人，美国每年约有30万~50万新病例发生，累计患病人数3000万例。在中国，感染HSV-1型疱疹病毒比率在65%以上，而我国生殖器疱疹感染人群至少有4500万人。
2.3 流行病学分析
HSV感染无处不在，感染风险没有季节性变化。HSV唯一的天然宿主是人类，并且主要传播方式是粘膜皮肤表面之间的直接接触。所有受感染的人都伴随着潜伏感染并经历反复感染，这些感染可能是有症状的或可能未被识别，因此具有周期性传染性，这也有助于解释HSV的广泛流行。
HSV-1和HSV-2具有在任何解剖部位引起初始感染的能力，但它们引起复发感染的能力不同。HSV-1更有可能导致复发性口腔感染，而HSV-2更有可能导致复发性生殖器感染。合并HSV的感染主要有6大适应症，分别是：反复发作者（6次/年）、SOC耐药者、HIV合并感染、失明性角膜炎、病毒性脑膜炎、新生儿母婴感染，这些适应症患者病情较为严重，需要按照诊疗指南进行一定疗程的标准化治疗，也是该类抗病毒药物在医院市场的主要消费人群。
二
治疗方式及药物
1
HCMV的治疗
1.1 HCMV治疗策略
各移植中心预防HCMV感染的方案不尽相同，且不同SOT受者间亦存在明显差异，通常采用普遍性预防 (universal prophylaxis) 或抢先治疗(pre-emptive therapy) 策略。前者是在移植后一个特定时期（通常是3个月内）对所有HCMV感染高危患者进行抗病毒预防；后者则是在实验室检查结果阳性或临床迹象表明存在早期HCMV复制（如特定的病毒载量）的情况下实施抗病毒治疗，其目的是防止无症状HCMV感染向HCMV病进展。如果能建立规范的病毒监测预警标准，抢先治疗无疑是最佳选择。但在目前尚无可靠标准的情况下，鉴于HCMV感染的多重危害性，应对高危受者选择普遍性预防。
a. 普遍性预防
对于高危受者（尤其是HCMV D+/R-者），普遍性预防通常利大于弊。普遍性预防最常用的药物是更昔洛韦静脉滴注和缬更昔洛韦口服。肾移植受者还可选择伐昔洛韦。心、肺移植受者可选择免疫球蛋白联合抗病毒药物。
移植术后存在HCMV感染风险的SOT受者应接受普遍性预防。口服缬更昔洛韦是成年SOT受者普遍性预防优先选用药物，但对于肝移植受者宜谨慎使用。替代方案包括静脉滴注更昔洛韦 、口服更昔洛韦及伐昔洛韦（仅用于肾移植受者）等。静脉注射用免疫球蛋臼 (intravenous immunoglobulin, IVIG) 和HCMV特异性免疫球蛋白 (IgG) 用于心、肺移植受者和小肠移植受者的辅助性预防。
普遍性预防方案在移植后10日内即开始。用药时间参考供、受者HCMV感染风险分层及移植类型。对于接受HCMV阴性输血或去白细胞输血治疗的低危 (HCMV D-/R-）受者，可以不采用普遍性预防。
b. 抢先治疗
采用抢先治疗方案需要定期进行实验室检查，监测HCMV病毒血症，在明确HCMV病毒复制时立即开始进行抗病毒治疗。对于HCMV D+/R-的极高风险受者和肺移植受者，抢先治疗效果可能不及普遍性预防。
1.2HCMV的治疗方案及药物
a. HCMV病治疗的一线推荐方案
HCMV病治疗的一线抗病毒药物为静脉滴注更昔洛韦。初始剂量为5 mg/kg , 每日2次；治疗2-3周或 DNA转阴、临床症状好转后，剂量可减半或序贯给予口服缬更昔洛韦。中重度患者可酌情减少免疫抑制剂用量。
b. 更昔洛韦耐药性HCMV感染治疗
由于SOT术后HCMV感染的防治广泛采用更昔洛韦，致使对更昔洛韦耐药的HCMV越来越普遍。常用于确定更昔洛韦耐药性的检测方法有2种，即病毒耐药表型和基因型检测。HCMV基因突变是病毒耐药的基础机制。使用更昔洛韦或缬更昔洛韦较长疗程后仍发生HCMV病或HCMV DNA定量检测滴度不下降者，以及标准更昔洛韦治疗无效的HCMV病患者应高度怀疑更昔洛韦耐药，应对其进行HCMV基因型检测，其准确性优于耐药表型检测。对发生HCMV耐药的患者减少免疫抑制剂的用量，可将钙神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitor, CNI)类药物换为西罗莫司，也可将霉酚酸类药物换为咪唑立宾。HCMV耐药的经验性治疗包括加大静脉滴注更昔洛韦剂量（增至10mg/kg, 每日2次）或联用全效剂量膦甲酸钠。具体治疗参考HCMV基因型检测结果，必要时可选择西多福韦。HCMV特异性IgG可作为抗病毒治疗的辅助用药。
表1：更昔洛韦治疗剂量与维持/预防剂量
表2：缬更昔洛韦治疗剂量与维持/预防剂量
表3：伐昔洛韦预防剂量
注：伐昔洛韦用于肾脏移植患者，且不推荐用于抢先治疗
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HSV的治疗
主要为抗病毒治疗，分为间歇疗法和长期抑制疗法两种。对于亚临床HSV激活的患者，可根据具体情况，特别是患者自身需求，予以合理的抗病毒治疗。
a. 间歇治疗
即发作时给予抗病毒药物。推荐在出现前驱症状或皮损出现24h内开始用药，可选择的方案包括：口服阿昔洛韦200mg，每日5次，共5天；或阿昔洛韦400mg，每日3次，共5天；或伐昔洛韦500mg，每日2次，共5天；或伐昔洛韦300mg，每日2次，共7天；或泛昔洛韦250mg，每日3次，共5天。对于初发性生殖器疱疹，治疗剂量不变，疗程延长至10天。
b. 长期抑制治疗
对于发作频繁的患者，可推荐长期抑制疗法，疗程视患者需求和疗效而定，多主张6个月或更长时间。目前尚无证据表明，长期抑制疗法可阻止停药后复发。可选择的方案包括：口服阿昔洛韦400mg，每日2次；或伐昔洛韦500mg，每日1次。
c. 特殊人群的治疗
- 新生儿疱疹：新生儿发生HSV感染，特别是播散性感染，应早期静脉给予抗病毒治疗，如阿昔洛韦(每次5mg/kg)，每8小时1次。
- 妊娠疱疹：孕妇使用抗病毒治疗应权衡利弊，需患者知情同意。可选择的药物包括阿昔洛韦和伐昔洛韦，两者均无致畸证据。初发生殖器疱疹的孕妇，建议口服阿昔洛韦400mg，每天3次，有严重并发症可能危及生命者应静脉滴注阿昔洛韦。
- 合并HIV感染者：与普通人群感染治疗策略相同。对发作次数频繁者更主张长期抑制疗法，但应关注耐药性。
表4：间歇治疗用药剂量
表5：长期抑制治疗用药剂量
表6：特殊人群的治疗治疗用药剂量
三
市场分析和竞品展示
1
HCMV市场分析
1.1 目前用药情况及市场规模
表7：中国临床可选药物
表8：HCMV新药全球研发情况
现有HCMV感染疗法副作用较大，无法满足相当部分临床需求（如骨髓移植、孕妇、新生儿及婴幼儿）。
目前治疗方案存在诸多问题，市场亟需全新作用机制的新型HCMV药物。HCMV唯一新药PREVYMI (Letermovir) 仅在国外上市，价格昂贵，口服片剂：$195（每天）；注射剂 ：$270（每天）。口服100天花费$19,500 (约14万人民币），或注射 $27,000 (约19万人民币）。
HCMV感染对免疫缺陷及低下的高危人群危害极大，市场总患者约为120万人左右：(1)骨髓移植：截止2019年，国内累计移植患者人数约有9000人，年增速约为13.57%，到2025年患者将达到1.9万人左右。(2)器官移植：我国每年约有30万人需要移植器官，其中2017、2018年成功完成移植人数分别约为1.6万人、2万人，增速约为25%，到2025年预计成功移植患者将达到9.5万人左右。(3)孕妇和新生儿感染：我国2025年新出生人数约为1800万人，先天性感染率约0.64%，孕妇HCMV感染率约为3.5%，2025年总感染人数将达到约74.5万人。(4)HIV合并感染率：2025年我国感染HIV人数预计将达到100万人，HIV和HCMV合并感染占34%，市场总患者将达到34万人。最后，根据各适应症一线治疗率、耐药率、末端渗透率计算，在研药物2025年国内医院市场目标患者约为25.7万人。
1.2 竞品分析
默沙东
2012年默沙东和AiCuris共同宣布，他们已经为AiCuris签订了独家的全球许可协议新型针对人类巨细胞病毒（HCMV）的研究药物组合，其中包括来特莫韦尔（AIC246），这是一种口服，晚期抗病毒药物，正在研究中用于治疗和预防移植受者的HCMV感染。Letermovir（AIC246）是用于预防和治疗HCMV感染的每日口服研究性候选药物。它是衍生自新型化学类别（喹唑啉）的潜在潜在同类药物中的一个，被设计用来抑制HCMV病毒末端酶。2012年4月，AiCuris宣布了一项随机，安慰剂对照的IIb期临床试验，评估Letermovir在HCMV血清反应阳性同种异体人类血液前体细胞受体（骨髓移植患者）中的安全性和有效性，符合所有主要疗效终点。Letermovir已在欧盟和美国获得“孤儿药”资质，并被授予快速通道称号。
辉诺医药
辉诺生物医药科技公司是国内极少数拥有中国独家(First In China)IND及临床阶段资产的生物技术公司。
其在研的治疗HCMV药物是安全、高效的HCMV末端酶抑制剂，能通过抑制病毒DNA基因组的切割和包装来阻断病毒的复制，是目前国内唯一的非核苷类HCMV特异性小分子抑制剂。该药品安全窗大(200倍)，且有效性强。在体内外药效学试验中，活性均优于Letermovir，更优于SOC更昔洛韦（GCV），预测的抗病毒性会优于Letermovir和更昔洛韦（SOC），是目前国内唯一的非核苷类HCMV特异性小分子抑制剂。辉诺已经完成该药的IND申报及临床I期的准备工作，预计2020年Q2启动I期临床，2021年进入II期临床。
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HSV市场分析
2.1 目前用药情况及市场规模
目前国内治疗方案多用“洛韦类”药物，根据米内网数据，2018年阿昔洛韦在中国公立医疗机构的销售额为2.08亿元,占片剂的29.32%，但其作用机制单一（均为聚合酶抑制剂），具有耐药性、高肾毒性、骨髓抑制等问题,所以目前治疗方案具有局限性。同时，国外新作用机制药物未上市：AiCuris公司的Pritelivir (BAY-57-1293, AIC316) 是一种解旋酶引物酶抑制剂，对HSV-12具有强抗病毒作用。
医院市场主要适应症患者数量约为314万人左右：(1)反复发作者：我国2018年反复发作者约有72万人；(2)反复耐药者：2018年免疫功能低下耐药性患者人次约为18.2万人；(3)HIV合并感染：我国2025年HIV合并感染者约有21万人；(4)感染性角膜炎：以美国患病率计算，预计我国2025年获单纯疱疹病毒性角膜炎患者约有200万人；(5)病毒性脑膜炎：预计我国2025年获单纯疱疹病毒性脑膜炎患者约有1.4万人 (6)新生儿母婴感染：预计我国2025年新生儿感染HSV患者约有9000人。最后，根据各适应症一线治疗率、耐药率、末端渗透率计算，HSV治疗新药国内医院市场目标患者在2025年约为25.7万人。
表9：中国临床可选药物
2.2 竞品分析
GSK
阿昔洛韦于1974被 Wellcome Research Laboratories的 Howard Schaffer和 Lilia Beauchamp发现，1982年首次以药品形式出现，以商品名 ZOVIRAX销售。阿昔洛韦为一种合成的嘌呤核苷类似物。主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。为治疗HSV脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹，BB病毒，及免疫缺陷者并发水痘等感染。
罗氏
更昔洛韦，由瑞士药品巨头罗氏公司开发，可以Cytovene / Cymevene或前药Valcyte（缬更昔洛韦）的形式获得。更昔洛韦、缬更昔洛韦是疱疹病毒家族成员的有效抑制剂。该药物已被系统地用于治疗HSV。另一方面，局部更昔洛韦已被证明与阿昔洛韦一样安全有效，可治疗疱疹上皮性角膜炎。此外，局部应用更昔洛韦局部应用后可在角膜和房水中达到治疗水平。多项临床试验表明，局部用更昔洛韦0.15％眼用凝胶剂可安全有效地治疗和预防疱疹上皮性疾病。
AiCuris
AiCuris公司成立于2006年，是拜耳（Bayer）的子公司，专注于发现和开发针对传染病的药物。2017年，AiCuris被美国食品和药物管理局（FDA）授予pritelivir的快速通道指定，用于治疗免疫力低下的成年人对阿昔洛韦耐药的粘膜皮肤HSV感染。
辉诺医药
其HSV在研药物是安全、高效的HSV解螺旋引物酶抑制剂，能通过抑制病毒DNA复制过程中的解旋作用来阻断病毒复制，该药物有望成为国内唯一(First In China)，全球潜在同类最佳(Best In Class)新一代治疗HSV-12感染的一类药物，IND申报工作预期将于2020年上半年完成，国内I期临床试验及FDA IND申报也将于2020年后半年启动。
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