关注 | 被方舟子“误报”的南昌大学张进回国发

日期：2019-06-09 栏目：养生保健作者：浏览：次

iNature

2019年6月6日，方舟子通过其个人认证微信公众平台发表文章称：南昌大学张进教授评上“千人计划”青年项目的两篇Nature论文是冒用上海药物所同名张进的。但是，经张进澄清，张进的确是两篇Nature的所有者，并非冒用他人论文。张进于2017年入选青年千人，他回国的科研成果具体怎么样，iNature做了个系统总结：我们从pubmed中进行搜索，发现张进回国发表了6篇文章（通讯作者的达到了5篇），其中包括2篇PNAS，1篇Nature Communications，1篇eLife，2篇Cell Calcium文章。在这里iNature重点介绍张进的2篇PNAS及1篇Nature Communications。

TRPM家族（瞬时受体电位通道，M为melastatin）是一组内在的质膜离子通道，在人体中广泛表达。它已经被认为是以新思路和更安全的技术手段以全新的方式解决绝望疾病的有效切入点。2019年6月，南昌大学张进在CellCalcium发表题为“The structure of TRPC ion channels”的综述文章，简要回顾瞬态受体电位经典（TRPC）离子通道的近期结构工作，讨论了TRPC3，TRPC4，TRPC5和TRPC6的高分辨率结构。2019年5月，南昌大学张进在CellCalcium发表题为“Emerging structural biology of TRPM subfamily channels”的综述文章，该综述讨论了TRPM家族的共同和独特属性，并详细叙述了它们的整体结构，不同的状态和潜在的激活机制。因此，本综述有助于完善TRPM家族的有限工作，并为某些疾病提供新的治疗靶点。

2018年8月13日，南昌大学基础院医学院张进与波士顿儿童医院和哈佛大学医学院合作在PNAS上在线发表了题为“Structure of the mammalian TRPM7, a magnesium channel required during embryonic development”的研究论文，该报告了小鼠TRPM7通道在三种不同离子条件下的闭态结构，总分辨率为3.3,3.7和4.1Å。该结构揭示了选择性过滤器中离子结合位点的关键残基，所提出的部分水合的Mg 2+离子占据传导孔的中心。在高[Mg2 +]中，在孔螺旋中发现突出的外部二硫键，这对于离子通道功能是必需的。该研究结果为理解TRPM1 / 3/6/7亚家族提供了一个结构框架，并扩展了研究TRP通道多样性和进化的知识库。

2018年8月6日，南昌大学基础医学院张进教授与哈佛大学医学院和霍华德休斯研究所合作，在Nature Communications上在线发表了题为“Structure of the mouse TRPC4 ion channel”的研究论文，该研究报告了TRPC4的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，总分辨率为3.3Å。该结构显示出独特的结构，具有由二硫键稳定的长孔环。这种独特的胞质N末端结构域与TRP和C末端结构域形成广泛的芳香接触。该结构与其他已知TRP结构的比较提供了对TRPC4离子选择性的分子见解，并扩展了我们对TRP通道的多样性和进化的了解。

2018年3月27日，南昌大学基础院医学院张进教授与哈佛大学医学院和霍华德休斯研究所David Clapham教授合作在PNAS上发表题为“Structure of full-length human TRPM4”的研究论文，该研究揭示了人源TRPM4离子通道3.7 Å分辨率的全长结构，通道由围绕中心孔的四个相同的亚单元组成。我们通过通道显示Na +离子的路径，并指出可能影响其功能的通道内部机器的各个方面。该结构将使更多定向实验能够理解该通道的生理功能。

1.南昌大学张进等人揭示哺乳动物TRPM7的结构（胚胎发育过程中需要的镁通道）

文章截图

中风的危害

中风是威胁人类健康的第二大致死疾病，每年都有数百万人因为中风而死亡。这种毁灭性的疾病常常毫无征兆地发生，发生之后对患者造成永久性残疾，丧失独立生活的能力，给患者家属和社会造成沉重的负担。我国有中风病人将近7000万人，其中80%是由缺血性中风引起的，因此对于缺血性中风的药物研发一直是研究的重点和热点。尽管如此，目前并没有针对缺血性中风非常有效的药物。谷氨酸NMDA受体是最为常见的中风药物靶点，这是由于其调节的兴奋性毒性会引起缺血性神经元死亡，拮抗剂能够阻断这一过程从而防止缺血性中风。但是，NMDA受体在体内的广泛分布和其神经功能的多样性，其靶向药物对于中风病人呈现出不同程度的副作用。因此，人们一直在寻求更为有效特异的药物靶点。

TRPM7是非选择性阳离子通道，当细胞外钙离子或镁离子浓度降低时，TRPM7离子通道被激活打开，会引起缺血过程中的钙离子超载，从而引发神经细胞的死亡。在体内抑制TRPM7表达能够阻断这一过程，大大减少由缺血性引起的神经性细胞死亡，在较长时间内保护神经元。同时，TRPM7的激活和抑制的信号通路不受NMDA受体信号通路所影响，靶向TRPM7开发相应的拮抗剂，可以预测，其对神经元的保护作用比现有的药物更加的有效和持久。综上所述，TRPM7是非常理想的治疗缺血性中风的靶点，靶向TRPM7的选择性抑制剂的开发将给治疗中风的药物开发提供新思路，解析出TRPM7的结构,基于其结构开发相关的小分子抑制剂，对治疗中风的药物开发具有非常重要的意义。

独特的药物靶点结构

镁离子在人体的生命活动中发挥着重要作用，是细胞内主要的二价阳离子。镁离子与ATP形成的复合物是细胞功能、复制和能量代谢所需的酶和核酸重要辅助因子。镁离子水平过低时将诱发许多慢性和炎症疾病，如心血管疾病（例如中风）、阿尔茨海默病、糖尿病、偏头痛和骨质疏松症等。但是，人们对于体内镁离子如何进行运输的分子机制一直是知之甚少。近年的研究表明，瞬时感受器电位离子通道TRPM6和TRPM7与镁离子的转运密切相关，同时，TRPM7通过调节体内镁离子的稳态平衡在心血管疾病的病理形成中扮演着关键的角色。

该研究首次解析哺乳动物中镁离子通道蛋白的高分辨率结构，并且揭示了镁离子在TRPM7选择性过滤器传导孔的中心的结合位点。不同于钠离子和钾离子，镁离子具有明确的两层水化层，所以普遍认为镁离子完全脱水通过TRPM7需要非常大的能量。该研究发现，TRPM7-Mg2+结构中的镁离子只是部分水化，选择性过滤器的Gly1046碳骨架上的羰基和Glu1047的羧基可取代第二水化层的水，并补偿水合Mg2+进入通道脱水的能量。其次，该通道Lower gate具有两个收缩部位，分别是Ile1093和Asn1097，其中来自每个单体的Asn1097的侧链在孔入口处形成极性环，对Mg2+进行调节。值得注意的是，TRPM7胞外环独特的二硫键结构是其功能所必需的，可能与TRPM家族特有的激活机制相关。该研究揭示了哺乳动物体内镁离子调节的分子机制，为理解TRPM亚家族的结构奠定了基础，将会极大促进和加速新型抗中风药物的开发。该研究受到了国家千人计划项目资助和国家自然科学基金项目的资助。

参考信息：

https://www.pnas.org/content/115/35/E8201.long

2.南昌大学张进等人揭示小鼠TRPC4离子通道的结构

TRPC4作为抑郁症等重大疾病的绝佳靶点，其结构的解析将极大地推动结构新颖、亲和力强、副作用小的抗抑郁药物研发。

另一方面，TRPC4结构的解析，攻克了TRP离子通道的最后一个亚家族，为TRP离子通道的结构理解和调控机制研究，提供了非常丰富的结构信息。

关于抑郁症

抑郁症发病率逐年在上升，全球有将近3.5亿的抑郁症患者。抑郁症因其高发性、高致残性，对家庭和社会造成沉重的精神和经济负担，预计到2030年将成为全世界医疗负担第一的疾病。

针对其发病机制，目前研究出的一些抗抑郁或者焦虑药物通常作用在γ-氨基丁酸(GABA)能神经元或5-羟色胺（5-HT）能神经元的受体上，由于其受体在脑内分布广泛，就使得这类抗抑郁药物作用靶点的专一性不强，选择性不高，会产生中枢抑制等副作用，且具有很高的复发率。因此，开发新型、高效、副作用小的抗抑郁药物具有重要的理论意义和实际应用价值。

靶向TRPC4的抗抑郁药物开发

相比于传统针对γ-氨基丁酸(GABA)能神经元或5-羟色胺（5-HT）开发的抗抑郁药物特异性不强，副作用较大的特点，TRPC4主要分布于脑中的海马区和外侧隔核，而且TRP离子通道家族的同源性较低，因此，针对TRPC4开发相应的靶向药物不会有“脱靶效应”，TRPC4是非常理想并且极具潜力的新型抗抑郁药物靶点。研究发现，敲除Trpc4基因会降低社会探索任务中的社交能力水平，缓解大鼠恐惧及焦虑等行为。这些结果表明，TRPC4可能在许多不同疾病中调节社交焦虑中发挥作用，并可能在多巴胺相关成瘾和注意等生理过程中具有重要作用(Riccio, A et al., Cell. 2009)。这些研究揭示了TRPC4可以做为情绪相关障碍疾病的一个全新的治疗靶点。目前张进科研团队正在针对TRPC4研发特异的小分子抑制剂和相关的抗体，已经取得重大进展。该研究受到了国家千人计划项目资助和国家自然科学基金项目的资助。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41467-018-05247-9

3.南昌大学张进揭示全长人TRPM4的结构

南昌大学基础院医学院张进教授与哈佛大学医学院和霍华德休斯研究所合作，在学术期刊《美国科学院院报》(PNAS)上发表题为“Structure of full-length human TRPM4”的研究论文，揭示了人源TRPM4离子通道3.7 Å分辨率的全长结构。通讯作者为南昌大学基础医学院张进教授和哈佛大学医学院David Clapham教授。

张进教授（左四）科研团队

离子通道是非常重要的药物靶点，市场上的许多药物都直接或间接地作用于离子通道，靶向离子通道的药物约占全球药物销售额的17％。TRPM4是Ca2+激活的非特异性阳离子通道，它在心血管系统的许多细胞中都有表达，比如传导通路的心脏细胞、动脉和静脉平滑肌细胞，是重要的治疗高血压和心律失常的药物靶点。人源TRPM4的全长结构的结构解析对于理解TRPM4相关心血管疾病发生机制和生理功能具有重要的意义，为靶向TRPM4的心血管药物开发提供了理论指导和结构依据。

参考信息：

https://www.pnas.org/content/115/10/2377.long

张进简介

张进教授，国家“青年千人”，中科院药物所及哈佛大学博士后，现为南昌大学基础医学院和生物医学研究院特聘教授，博士生导师。张进教授一直从事与人类重大疾病相关药物靶点的结构和功能研究，通过X射线晶体学和单分子冷冻电镜技术，运用药物化学、药理学和电生理等多学科方法研究解析重大疾病相关膜蛋白（包括G蛋白偶联受体和离子通道）的三维结构，并且基于结构开发新型靶向药物。近年来先后以第一作者或通讯作者在Nature（2篇）、Nature Communications、PNAS（2篇）、 Proteins（2篇）上发表论文；以共同作者在Nature Communications、Developmental Cell 、Cell Cycle等国际重要期刊发表多篇论文。

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