晚饭时间到了，爸爸帕特里克·沃德（Patrick Ward）为7岁的女儿特别拿出了一个盘子，“想吃点土豆泥还是玉米？”他问道。
“多来点玉米吧。”女儿劳伦（Lauren）回答说。
帕特里克开始按计算器。“50除以1.75，是28克。”他自言自语道，一边将精心数出的玉米粒放到一台电子秤上称量。
虽然她的兄弟姐妹可以在盘子中装满食物，但是劳伦只能吃几种蔬菜。虽然沃德家庭中的其它人可以吃鸡鸭鱼肉，劳伦只能吃由特定植物做成的饼，其中的成分需要精确到“克“的计量单位。“每天晚上我们就像在上数学课。”帕特里克说。
对于沃德一家和很多苯丙酮尿症（PKU）患者的家庭来说，这种数学练习是他们日常生活的一部分。劳伦体内编码苯丙氨酸羟化酶（PAH）的基因出现突变，这些突变导致PAH不能分解苯丙氨酸，这是构建蛋白质的20种天然氨基酸之一。
如果劳伦吃了太多蛋白质，高水平的苯丙氨酸会在她的大脑中积累，导致她不能清晰思考，时间长了，会造成严重的认知障碍。PKU患者早早就向奶制品、鸡蛋、肉等高蛋白食物“告别”，而很多基于面粉的食物（例如面条、面包）也可能含有太多蛋白质。因此，劳伦的父母每餐都需要精心计算她用餐的分量。
曾经，一生小心翼翼地服用特定饮食是PKU患者唯一的选择。然而得益于医药科学的发展，如今这些患者已经拥有两款FDA批准的疗法，而且多家生物技术公司在使用不同策略开发治疗，甚至治愈PKU的疗法。如果它们获得成功，或许有一天沃德一家将不需要再计算晚餐中的蛋白质成分。
被遗忘的疾病
PKU早在上世纪30年代就被发现，在1953年，饮食对这一疾病的重要影响被确认。虽然这是一种罕见的遗传病，但是它的严重后果让对PKU的筛查成为婴儿出生之后的一项必要程序。在婴儿出生后2-7天，他们会通过足跟取血，检测体内苯丙氨酸水平是否正常。患有PKU的婴儿会马上换为食用特定饮食。
虽然这一疾病已经有不短的历史，而且导致疾病的遗传缺陷在70年代已经被发现，但是治疗PKU的药物研发过程却充满挑战。很多人认为，PKU的疗法已经有了，只要服用特定的低蛋白饮食就可以控制PKU的症状。然而，美国国家PKU联盟（National PKU Alliance）的一份调查表明，60%成人患者和25%儿童患者的PKU水平得不到控制。导致他们出现“大脑短路“的症状，对于很多患者来说，焦虑和注意力无法集中是常见的现象，他们很难维持正常工作。
而且，苯丙氨酸羟化酶想要正常工作，需要4个蛋白酶拷贝结合在一起形成一个四聚体，还需要与两种辅助因子结合才能开始降解苯丙氨酸，直接给患者注射苯丙氨酸羟化酶没有作用！
苯丙氨酸羟化酶的替代疗法
既然人体中的苯丙氨酸羟化酶无法作为PKU的疗法，那么我们能不能找到一种替代疗法来分解苯丙氨酸呢？这正是BioMarin公司药物开发的策略之一。在植物中有一种苯丙氨酸氨裂解酶（PAL）能够分解苯丙氨酸。然而，这种酶如果口服，会在消化道中被降解，如果注射到人体中，免疫系统会将这种来自植物的蛋白视为外来入侵者，对它产生免疫反应。
BioMarin公司的研发人员与学术机构合作，对PAL酶进行了筛选和化学修饰，降低了它引起的免疫反应。在2008年，检测这一疗法的人体试验正式开始，又过了10年，这款疗法终于获得了FDA的批准。它的名字叫Palynziq。
然而，即便经过了改良，在临床试验中，有些患者仍然对这款疗法产生强烈的免疫反应。目前，它只能被用于治疗最严重的成年PKU患者。
创新技术的“试验田“
基于Palynziq的机理，多家生物技术公司正在开发创新技术平台，力图在保留PAL功能的同时，降低人体免疫系统对这种外源蛋白的反应。
Rubius Therapeutics公司的策略是让体外培养的红细胞表达PAL蛋白酶，然后将这些红细胞注入患者的血液中，让它们成为降解苯丙氨酸的微型工厂。红细胞能够保护PAL免受人体免疫系统的攻击，从而提高PAL的效果。而且，红细胞在体内的更新时间长达120天，这意味着患者可能每月甚至更长时间接受一次红细胞疗法的注射就能够维持正常饮食。
图片来源：Rubius公司官网
而由麻省理工学院（MIT）著名学者卢冠达教授创建的Synlogic公司则将PAL和另一种降解苯丙氨酸的酶植入到细菌中。他们希望这种策略可以生成像益生菌一样的口服疗法，只需要在每日三餐时服用，就可以在肠道中降解苯丙氨酸。
名为Codexis的生物技术公司则试图使用定向进化手段，提高PAL的稳定性，从而开发出能够口服的PAL酶。
这三家公司的创新技术平台都还未得到验证，而PKU的特点让它成为检验创新技术平台的“试验田”。在罕见病中，PKU的发病率相对较高，在全世界有大约5万名患者。而且PKU的疾病机理已经被研究得非常透彻，通过验血对患者苯丙氨酸水平的检测也非常容易。这让药物研发人员有一个非常明确的目标和检测疗法是否成功的手段。“对一个创新技术平台公司来说，PKU是一个理想的起点。“Synlogic公司转化科学和产品开发负责人Caroline Kurtz博士说。
虽然看起来，PKU像是医药行业尝试新技术的“小白鼠”，但是对PKU患者和家人来说，这代表着改变他们生活的希望。“有时候我觉得他们应该一起合作，搞定一个疗法，”帕特里克说：“然而，他们在作出这些努力已经让我非常欣慰。”
寻找治愈性疗法
如今至少有7家公司在开发治疗PKU的基因疗法，其中包括上面提到的BioMarin公司。它们的目标都是将编码苯丙氨酸羟化酶的正常基因导入患者体内，从而可能一劳永逸地治愈这种疾病。目前，多家公司在使用腺相关病毒（AAV）载体将PAH基因导入患者的肝脏细胞。这些在研疗法在动物实验中已经取得了可喜的成果。
然而，基因疗法的疗效能够持续多久是PKU患者和他们的家人关心的问题。在享受正常饮食的“天堂”5-10年之后要重新跌入计算蛋白质数量的“地狱”让很多PKU患者不寒而栗。
而且，基于AAV的基因疗法可能不适用于治疗儿童患者，因为他们的肝脏还在不断生长，导入的基因可能由于细胞的更新换代逐渐丢失。而且基于AAV的基因疗法会引起人体免疫系统的免疫反应，通常导致患者无法再度接受同一疗法的治疗。
为了解决基于AAV的基因疗法的局限性，多家公司也在尝试其它治愈性疗法。例如，American Gene Technologies公司开发的PKU基因疗法使用慢病毒作为载体，这一疗法会将转基因整合到患者的基因组中，所以可以防止转基因的流失。名为Generation Bio的初创公司在使用脂质纳米颗粒作为递送基因疗法的载体。这种策略可能避免AAV引起的免疫反应，让患者可以在出生后不久就可以接受治疗，并且随着身体的生长，再次接受治疗。
除了基因疗法以外，专注于开发mRNA疗法的明星公司Moderna的研发管线中也有一款治疗PKU的研发项目。mRNA能够让人体持续几周或几个月生产苯丙氨酸羟化酶，可以说是一种短期的基因疗法。
令人兴奋的时代
一定程度上说，PKU患者是幸运的，他们赶上了生物技术爆发的时代。10年以前，基因疗法仍然在黑暗中摸索，工程化细胞疗法，mRNA疗法还没有进入人们的视野。如今，这些技术已经成熟到可以用来开发治疗PKU的创新疗法，而PKU因为它清晰的病理机制和简明的检测方法成为检验创新科技的重要战场。
对于大多数PKU患者来说，能够拥有更多的饮食选择是他们梦寐以求的事，而未来，他们可能拥有为数众多的治疗选择！“对于PKU患者来说，这是一个令人兴奋的时代！”劳伦的母亲说。
参考资料：
[1] How phenylketonuria, a once-neglected disease, became a proving ground for new drugs. Retrieved July 9, 2019, from https://cen.acs.org/business/phenylketonuria-once-neglected-disease-became/97/i27
[2] Phenylketonuria. Retrieved July 9, 2019, from https://ghr.nlm.nih.gov/condition/phenylketonuria
[3] My PKU Binder. Retrieved July 9, 2019, from https://www.npkua.org/portals/0/pdfs/pkubinder/PKU%20Binder%202011.pdf
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