理查德·勒纳（Richard Lerner）教授是享誉全球的免疫化学大师。这名美国国家科学院、医学科学院、文理科学院三院院士在60多年的学术生涯中做出了诸多突破，并因其在抗体设计领域奠基性的贡献，先后获得沃尔夫化学奖和威廉·科莱奖等知名奖项。
勒纳教授同时也是一位远见者。早在1992年，他就与诺奖得主西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）教授提出了使用DNA编码化合物库（DEL），协助新药发现的设想。20多年后，他们领先于时代的设想吸引了业界的广泛兴趣——越来越多的医药企业正在使用DEL技术，进行新药发现。而多个新药分子也已成功浮出水面，进入到后续的临床研发之中。
作为DEL技术概念的最初设想者，勒纳教授对这一转变感到振奋，也同时指出了目前在应用上所存在的短板：“化学家有化合物，但不知道它们能结合什么靶点；而生物学家找到了许多靶点，却不知道什么化合物能够与之结合。”为了打通学术界与产业界的交流壁垒，去年12月，药明康德联合全球多家顶级学术研究机构共同发起了一个叫做DELopen的开放式平台，推进这一颠覆性技术在新药研发领域的应用，勒纳教授出任DELopen科学顾问委员会的主席。谈到这一平台，勒纳教授言语中充满兴奋之情：“这对全球新药发现来说，具有颠覆性的潜力，它将真正释放DEL技术的能量。”
DEL：颠覆性的合成筛选技术
在药明康德的专访中，勒纳教授介绍了DEL技术的原理：“这个技术平台能将遗传物质与小分子药物结合起来，以前所未有的规模进行合成与筛选。通过简单的生物物理方法，我们能对数十亿的分子进行合成筛选的工作。”而这有望大幅加速新药发现的进程。
“具体来看，每一个小分子化合物都会通过共价的方法，连上一个独特的DNA片段，”勒纳教授解释道：“（通过筛选，）对特定的靶点具有高度亲和力的小分子会被洗脱下来，然后与之相连的DNA片段会得到扩增与测序。由于每一个DNA片段都是独特的，我们可以根据测序结果，推断最初与之相对应的是哪个小分子化合物。”随后，研发人员们会再单独合成这些化合物，用于后续的验证与分析。
综合来看，DEL在新药发现方面具有多个优势：第一，由这种方法产生的化合物库，其规模可突破10亿！第二，后续的筛选过程无需昂贵的特殊仪器，仅需一根试管即可完成；第三，通过DEL技术，我们还可以找到传统方法难以发现的苗头化合物。因此，目前业内人士普遍认为DEL技术是苗头化合物发现过程中，最为快速和经济的方法之一。它也被人称为早期药物发现的一大突破！
勒纳教授指出，在短短的几年里，DEL技术的潜力已经得到了多次验证。譬如可溶性环氧化物水解酶抑制剂GSK2236294，RIP1激酶抑制剂GSK2982772，以及PAR2变构配体AZ3451，就都是通过DEL技术高效筛选出的创新分子，它们拥有研发人员们所期望的特性。
革新：发现更多天然新药
在成功案例下，研究人员们并没有就此停下创新的脚步。勒纳教授透露，他的团队最近正尝试为复杂的天然有机分子添加上“DNA条形码”，用于寻找更多天然新药。勒纳教授与合作伙伴们指出，传统DEL技术合成的分子容易出现化学立体结构上的冗余。相比之下，天然分子有着更为丰富的特性。然而也正是由于天然分子的复杂，我们很难通过传统方法对其进行合成。
面对这一瓶颈，勒纳教授团队开发了一种新型连接技术。“通过简单的光照，我们可以将特殊的’接头‘与DNA连到几乎任何化合物上。”勒纳教授说道。利用这一技术，研究人员们能够给复杂的天然产物混合物打上标签，进行新药分子筛选。“我们对胰岛素受体进行了筛选，找到了一个非常有趣的分子，”勒纳教授介绍说：“我们筛选出了一个多环的二甲双胍类似物，它的氮原子位置与二甲双胍中的排列一模一样！这简直不可思议。在过去的文献中，这个天然产物也曾被用来降低甘油三酯和血糖。”
无独有偶，利用这一针对天然产物的DEL文库，研究人员们还找到了一个全新的PARP1抑制剂。这个发现最近在线发表在了Angewandte Chemie杂志上。
未来：突破DEL的瓶颈
在DELopen，勒纳教授出任主席的科学顾问委员会里，有着不少诺奖得主与科学大师。而他们也将发挥所长，协助突破DEL所存在的瓶颈。
DELopen科学顾问委员会成员
（按照姓氏字母排序）
1、Dr.Phil Baran，斯克利普斯研究所教授（The Scripps Research Institute）
2、Dr.Carolyn Bertozzi，斯坦福大学教授（Stanford University）；
3、Dr.Raymond A. Dwek，牛津大学教授（The University of Oxford）；
4、Dr.Martin Friedlander，斯克利普斯研究所教授（The Scripps Research Institute）；
5、Dr.Michael Kaplitt，威尔康奈尔医学院教授（Weill Cornell Medical College）；
6、Dr.Roger Kornberg，斯坦福大学医学院教授（Stanford University School of Medicine）；
7、Dr.Casey Krusemark，普渡大学教授（Purdue University) ；8、Dr.David R Liu，哈佛大学Broad研究所麻省理工学院教授（the Broad Institute of Harvard MIT）；
9、Dr.Alan Saghatelian，索尔克研究所教授（Salk Institute)
10、Dr.K.Barry Sharpless，斯克利普斯研究所教授（The Scripps Research Institute）；
11、Dr.Richard Soll，药明康德高级副总裁（SVP of WuXi AppTec）；
12、Dr.Chi-Huey Wong，斯克利普斯研究所教授（The Scripps Research Institute）。
勒纳教授向药明康德介绍说，由于DNA分子带有较多电荷，过去的DEL文库只能在亲水介质中进行合成，因此大大限制了它的应用。而如今，在DELopen科学顾问Phil Baran教授与其合作伙伴Phil Dawson教授的探索下，一种新的分子修饰技术已告诞生。“它能让我们在几乎无水的有机溶剂中进行反应，”勒纳教授说道：“如今，在DEL文库的建立上，我们已经能使用更加复杂的合成化学技术。”
另一位科学顾问，2001年诺贝尔化学奖得主Barry Sharpless教授也在合成方面为DEL技术带来了新的进展。利用亚硫酰四氟化物，他的团队能够将DNA与蛋白质进行连接。勒纳教授点评说，这是一项从未有人使用过的新型化学。
在科学顾问们的不断推动下，勒纳教授期望DELopen平台“能够连接学术界与产业界，共同推广DEL技术在新药发现领域的广泛应用”。在他看来，产业界将向这个公开平台免费提供DEL化合物库，而学术界则将寻找潜在的成药靶点。在双方积极的数据共享之下，我们能快速而有效地找到有成药潜力的化合物。
勒纳教授指出，由于这些化合物得到了DNA的特殊编码，因此产业界不用担心潜在的知识产权问题。而DELopen平台应用的区块链技术，也将进一步为知识产权提供强有力的保护。而对学术界而言，利用产业界提供的DEL化合物库，研究人员们能从数十亿，乃至数百亿的化合物里对特定的靶点进行有效筛选，寻找新药。“学术界能直接观察化合物是否会影响到疾病模型，就像我们对于胰岛素受体做的筛选那样，”勒纳教授补充道：“你能想象，这会对全世界的新药发现带来怎样的变化！”
后记
作为DELopen平台发起方之一，药明康德向全球研究人员免费提供用于靶点筛选的DEL化合物库，其化合物数量超过了28亿。“我要为药明康德喝彩，他们对下一代的新药发现做出了重要贡献，”勒纳教授说道：“探索生物系统与寻找创新疗法在通常情况下是两回事，但我们如今可以同时进行这些工作。这正是这一卓越合作所带来的变化。”
“患者想要得到更多新药，我们都理解新药发现的重要性。”勒纳教授补充道。在学术界与产业界之间无私的合作下，我们终能释放DEL技术的真正潜力，并通过协助进行靶点验证，筛选潜在化合物，以及理顺构效关系（SAR），为未来的新药发现带来变革，给全世界的病患带来更多创新疗法！
参考资料：
[1] A Conversation with Richard Lerner: DELopen Promotes Worldwide Academic Research Using DNA-Encoded Libraries, Far More Than Just a Numbers Game, Retrieved June 23, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/dna-encoded-libraries-lead-to-delopen-far-more-than-just-a-numbers-game/
[2] Peixiang Ma et al., (2019), Functionality‐Independent DNA Encoding of Complex Natural Products, Angewandte Chemie, DOI: https://doi.org/10.1002/anie.201901485
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