COVID-19研发动态：Vir/Alnylam确定候选RNAi疗法；和铂

▎药明康德内容团队编辑开发COVID-19有效疗法的策略可以分为两大类，一类为“老药新用”，就是探索已经获得批准治疗其它疾病的药物治疗COVID-19的效果。这一策略的优势在于速度快，因为上市或者已经研发较久的药物的安全性已经得到验证，可以直接进行后期临床试验检验它们的疗效。然而由于它们最初开发的目标并不是治疗COVID-19，所以对新冠病毒的特异性可能不高。目前多款“老药”在“新用”的临床试验中的表现也不尽如人意。而另一种策略则是开发针对新冠病毒的创新疗法，这一策略需要的时间更长，但是可能产生更有针对性的特效疗法，下面我们来看一看这一疗法开发策略的最新进展。

药明康德内容团队制图

Vir/Alnylam确定候选RNAi疗法，人体临床试验有望年底展开

今日，Vir Biotechnology和Alnylam Pharmaceuticals公司联合宣布，已经筛选出一款靶向新冠病毒基因组的在研RNAi疗法。双方计划迅速与美国FDA会晤，商讨递交IND申请的加速途径。两家公司计划在今年年底之前展开这款候选RNAi疗法的人体临床试验。

RNA干扰（RNAi）是细胞中一种天然静默基因表达的生理过程。利用这一天然生理过程开发的小干扰RNA（siRNA）能够通过与指导蛋白合成的mRNA相结合，导致mRNA的降解，从而抑制特定致病蛋白的生成。新冠病毒是一种RNA病毒，因此理论上对这种降解方式很敏感。

Alnylam的研究团队从超过350个siRNA序列中筛选出近80个候选siRNAs，而Vir的研究团队利用其活病毒模型从中发现多个能够将病毒复制降低1000倍的高效siRNAs。在剂量反应（dose-response）测定中，这款名为VIR-2703（ALN-COV）的候选疗法达到EC50时的浓度小于100 pM，EC95的浓度小于1 nM。而且，VIR-2703预计能够对目前公共数据库里超过4300个新冠病毒基因组中超过99.9%的基因组产生活性。它同时能够对SARS病毒基因组产生活性。目前，Vir和Alnylam将合作产生临床前数据，促进临床期研发的快速开始。

“我为我们和合作伙伴Vir的科学团队工作的质量和速度而自豪。据我们所知，这是迄今为止，直接靶向新冠病毒的最强力抗病毒疗法之一。”Alnylam公司首席执行官John Maraganore博士说，“我们致力于以最具紧迫感的行动，扩展和加快治疗COVID-19的RNAi疗法的开发。”

▲Alnylam首席执行官John Maraganore博士在药明康德“齐心同力”新冠线上论坛上分享如何应用RNAi技术开发COVID-19创新疗法相关阅读：实录 | 危机时刻的研发：科学和创新终将取得胜利这一候选疗法将使用Alnylam的RNAi肺部递送技术，它能够在呼吸道的多种细胞类型中导致基因靶点的广泛沉默，其中包括新冠病毒感染的呼吸道细胞类型。除了这一候选疗法，Alnylam和Vir也在合作开发3款靶向宿主靶点的候选疗法，它们不但可能治疗COVID-19，也有潜力治疗其它冠状病毒导致的疾病。

和铂医药合作发现新冠病毒中和抗体，结合位点不同于其它大部分抗体

今日，和铂医药与荷兰乌得勒支大学 （Utrecht University）、和伊拉斯姆斯大学医学中心的科学家共同宣布，发现能够在细胞培养系统中有效阻断新冠病毒感染细胞的全人源抗体。这项研究在《自然》子刊Nature Communications上发表。

这款名为47D11的全人源抗体是利用和铂医药的H2L2全人源抗体转基因小鼠平台发现的。它能够与新冠病毒刺突蛋白受体结合域（RBD）的一个保守表位结合。在细胞培养试验中，它虽然不会影响RBD与ACE2受体的结合，但是能够有效抑制新冠病毒对VeroE6细胞系的感染，达到IC50的浓度为0.57 µg/ml。因其结合位点不同于其它大部分抗体，该抗体有望成为“抗体鸡尾酒疗法”的最佳选择之一。同时，由于其结合表位具有保守性，它不仅具有防治新冠病毒和SARS病毒感染的潜力，而且可能对其它冠状病毒也产生活性。

▲47D11抗体抑制新冠病毒和SARS病毒感染细胞系的剂量反应曲线（图片来源：参考资料[7]）和铂医药创始首席科学官，伊拉斯姆斯大学医学中心细胞生物学教授Frank Grosveld博士，作为该文章共同通讯作者表示：“这一发现为该抗体的进一步研发奠定了坚实的基础。该抗体为全人源抗体，无需经过人源化过程，其开发速度更快。更加重要的是，全人源的抗体能够减少免疫原性可能产生的副作用。”和铂医药创始人、董事长兼首席执行官王劲松博士表示：“这是一项突破性研究，为进一步评估该抗体治疗和预防相关疾病的效果，我们还将开展更多研发工作。和铂医药将与合作伙伴一同推进该抗体的开发，相信我们的研究能够为亟待满足的公共卫生需求做出贡献。”

君实生物与礼来达成2.55亿美元新冠病毒中和抗体合作，有望第二季度开展临床试验

昨日，君实生物和礼来公司（Eli Lilly and Company）联合宣布，双方达成合作协议，共同开发防治COVID-19的抗体疗法JS016。根据协议，礼来公司将被授予在大中华地区外对JS016开展研发活动、生产和销售的独占许可。

JS016是一款重组全人源单克隆中和抗体，能够特异性结合新冠病毒表面刺突蛋白的受体结合域，并有效阻断病毒与宿主细胞表面ACE2受体的结合。这一抗体由君实生物与中国科学院微生物研究所共同开发。在新冠肺炎疫情爆发之初，君实生物迅速启动了中和抗体的研发工作以抗击疫情。在两个月的时间内，君实生物利用自身的工艺平台完成了IND所需的临床前研究，用于GLP毒理研究的抗体工艺开发和生产，以及临床批次的抗体GMP生产。

根据礼来的新闻稿，双方将在今年第二季度向美国FDA递交IND申请并启动临床研究。同时，君实生物在与中国国家药品监督管理局药品审评中心保持密切沟通，以期在中国尽快递交IND申请。

美国FDA更新新冠病毒检测指南，提供血清学检测指标建议

今日，美国FDA更新了对在公共卫生紧急情况下开发COVID-19检测的政策指南。其中，对COVID-19的血清学检测开发做出了更为详细和明确的指导。

血清学检测对于了解人口中受到新冠病毒感染的人群比例，以及开发疫苗和血浆疗法，都具有重要意义。目前，市场上有上百种血清学检测，然而，不同血清学检测的灵敏度和特异性不一，很多检测没有获得FDA的紧急使用授权（EUA）。因此，FDA在最新的指南中，列出了对想要获得EUA的血清学检测的验证指标做出了详细的介绍。其中包括：

对血清学检测的验证研究应该包括至少30个抗体阳性的样本，和至少75个抗体阴性的样本。验证数据应该证明检测具有至少90%的灵敏度和95%的特异性。对于特异性检测IgM或IgG的测试，最低灵敏度应该达到70%（IgM）和90%（IgG）以上。

同时，该指南还对研发厂商需要递交的证据格式等信息做出了详细的介绍，点击文末“阅读全文/Read more”，即可阅读FDA指南全文。附录：获得FDA授予紧急使用授权的部分血清学检测相关指标（数据来源：检测开发公司，药明康德内容团队制图，截止日期：2020年5月2日）

参考资料：[1] Vir and Alnylam Identify RNAi Therapeutic Development Candidate, VIR-2703 (ALN-COV), Targeting SARS-CoV-2 for the Treatment of COVID-19. Retrieved May 4, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200504005207/en/Vir-Alnylam-Identify-RNAi-Therapeutic-Development-Candidate[2] FDA creates umbrella emergency pathway for COVID-19 serology tests. Retrieved May 4, 2020, from https://endpts.com/fda-creates-umbrella-emergency-pathway-for-covid-19-serology-tests/[3] Coronavirus (COVID-19) Update: Daily Roundup April 29, 2020. Retrieved May 4, 2020, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-daily-roundup-april-29-2020[3] Policy for Coronavirus Disease-2019 Tests During the Public Health Emergency. Retrieved May 4, 2020, from https://www.fda.gov/media/135659/download[4] Roche takes on Abbott in Covid-19 antibody testing. Retrieved May 4, 2020, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/policy-and-regulation/roche-takes-abbott-covid-19-antibody-testing[5] 和铂医药与荷兰国际知名大学发现可阻断新冠病毒感染的抗体. Retrieved May 4, 2020, from http://www.harbourbiomed.com/cn/newsContent.html#146[6] Lilly and Junshi Biosciences to Co-develop Antibody Therapies for the Prevention and Treatment of COVID-19. Retrieved May 4, 2020, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-and-junshi-biosciences-co-develop-antibody-therapies

[7] Wang et al., (2020). A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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