多年长跑, 万众期待: 这款抗癌好药capmatinib上市了

5月6日，FDA批准诺华Tabrecta（capmatinib、INC280）上市，用于治疗局部晚期或转移性MET 14跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。与之前咚咚报道的在日本获批的Tepotinib（MET抑制剂）不同，capmatinib是FDA批准的针对这一特定患者群的首款靶向药。capmatinib获批是基于一项名为GEOMETRY mono-1的II期研究数据。该研究入组了97例MET外显子14跳跃的NSCLC患者，每天二次，一次400mg。

结果显示：capmatinib 针对初治患者的有效率（ORR）为68%，缓解持续时间（DOR）超过12个月的患者比例为47%；针对既往接受过治疗患者的有效率为41%，缓解持续时间超过12个月的患者比例为32%。

与经治患者组相比，初治患者组中的优越ORR数据说明早期诊断检测与及早治疗之间的临床相关性。与EGFR、ALK、ROS1等致癌基一样，MET基因，也是一个常见的致癌基因。借本次capmatinib获批，咚咚来为各位咚友梳理一下MET基因的相关知识点。

MET老话新谈

MET基因的致癌突变，目前看，主要分成三种形式：

• 第一种，是基因层面的扩增，可以用FISH的方法检测出来，一般基因拷贝数在5-6（正常细胞应该只有2个拷贝）以上，代表MET基因扩增；

• 第二种，是蛋白层面的高表达，可以用免疫组化来检测，一般3个加号代表高表达；

• 第三种，是14号外显子的跳跃突变，可以用基因测序的方法检测出来。

上述三种不同形式的致癌突变，在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胶质瘤、头颈部鳞癌等多种实体瘤中出现，其中最常见于肺腺癌。欧美人群MET基因突变大约占5%左右；亚洲人群MET基因突变大约占2-3%。

MET基因14号外显子跳跃突变，名字很长，是一个非常有趣的突变。这种致癌突变发生在以前被科学家认为是基因组里的垃圾序列（内含子区域），通过干扰RNA的剪切和拼接，从而导致变异。

一把斧头，由刀片和木棍组成；一把耐用的高级的斧头，刀片和木棍都得是精良的材质；因此，绝大多数时候，普通工匠关注的重心是如何寻找和磨练足够好的木棍和刀片。不过，除了刀片和木棍，两者连接的接头处也很重要，刀片卡到木棍里要恰到好处，如果太松了，挥舞没几下，刀片就要飞出去了。

与此相类似的，一个基因不仅仅由具有可以编码蛋白质的外显子区域组成，各个外显子接头的地方也很重要，要是出了差错，就有可能变成致癌的基因了。MET基因14号外显子接头的地方发生了突变，导致14号外显子被遗忘了，跳了过去，因此称之为MET基因14号外显子跳跃突变。

这个突变，最早在2003年和2005年的时候，欧美的科学家就已经在体外细胞实验中发现，此后的十多年里又陆陆续续在人体肿瘤标本中证实：

欧美国家的研究显示，3%的肺腺癌患者携带该突变，这个阳性率差不多赶上肺腺癌里的ALK突变了；但我国的数据提示，大约1%的肺腺癌患者，携带该突变，阳性率大约和ROS1突变差不多。

携带该突变的患者，具有一些特殊的分子特征。2018年底，美国斯隆凯特琳癌症中心的Alexander Drilon教授汇总了147例MET基因14号外显子跳跃突变的晚期肺癌患者，分析了这群患者的PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷TMB的高低以及对免疫治疗的疗效。结果发现：41%的病人PD-L1表达超过50%，22%的患者PD-L1表达在1%-49%，其余37%的患者PD-L1表达小于1%（也就是阴性）。147名患者的中位肿瘤突变负荷是3.8-7.3个突变/Mb，低于所有肺腺癌的平均水平（5.7-11.8个突变/Mb）——这也符合预期，所有携带驱动基因突变的患者，总体而言，其肿瘤突变负荷就是要低一些的。24名患者接受了免疫治疗，客观有效率为17%，和未经选择的晚期非小细胞肺癌患者平均水平相似。靶向治疗方面，2015年美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Paul K. Paik教授率先报道了4例利用克唑替尼或卡博替尼治疗晚期MET基因14号外显子突变的肺癌患者的成功案例。其中一例患者接受治疗后肿瘤完全消失，其余病人肿瘤明显缩小。下图展示了几位病人治疗前后的影像学片子，从中可见肿瘤代谢活性消失、肿瘤大小明显缩小。从那以后，世界各地都有针对MET基因突变晚期肺癌的临床试验，包括克唑替尼、tepotinib、capmatinib以及沃利替尼等，纷纷一展身手。克唑替尼一个II期临床入组69名患者，均未其他治疗失败的患者。有效率（ORR）为33%，疾病控制率（DCR）为78%，中位无疾病进展生存时间（PFS）为7.3个月，疗效维持的中位时间（DOR）为9.1个月，中位总生存期（OS）为20.5个月。Tepotinib其临床研究VISION纳入了99例MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。结果显示：接受tepotinib治疗的患者有效率（ORR）达到42.4%，中位应答持续时间（DoR）为12.4个月。沃利替尼一项研究纳入了41例MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌患者，31例可进行疗效评价。研究结果显示：沃利替尼有效率达52%，并能治疗脑转移患者，疾病控制率93%，58.1%的患者治疗超过6个月。

总的来说，大家对一款成功的晚期非小细胞肺癌靶向药的预期为有效率需要超过50%，中位无疾病进展生存期（PFS）应该接近1年左右。期待未来制药界能继续努力，研发出更多更强的靶向药。

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参考文献[1]. Responseto MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring METmutations causing exon 14 skipping.doi:10.1158/2159-8290.CD-14-1467[2]. Theunique characteristics of MET exon 14 mutation in Chinese non-small cell lung cancerpatients.10.1016/j.jtho.2016.05.016[3]. PD-L1expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients withMET exon 14 altered lung cancers. Annals of Oncology 29: 2085–2091, 2018[4]. Tepotinibin patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon14-skipping mutations: Phase II trial.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9016[5]. Antitumoractivity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration.https://doi.org/10.1038/s41591-019-0716-8封面图来源：摄图网