大约20%的人类癌症与传染性病原体（包括病毒、细菌和寄生虫）有关。根据国际癌症研究机构（IARC）的定义，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）被归为1类人类致癌病毒。
HBV和HCV可能通过慢性炎症反应，如产生趋化因子、细胞因子和前列腺素，激活氧化物和促进血管生成，导致肝细胞癌（HCC）的发生。另外，几项研究也证实了HBV和HCV的可直接致癌。已有足够的证据表明，慢性HCV感染与非霍奇金淋巴瘤（NHL）的进展相关，而慢性HBV感染与NHL之间存在正相关性。
本文总结了证明慢性HBV和HCV感染与血液系统恶性肿瘤之间关系的流行病学和临床证据，并讨论了病毒抑制和根除对肿瘤疾病的临床影响。
HCV感染与血液系统恶性肿瘤的关系
除了累及肝脏外，慢性HCV感染还与几种肝外表现有关，包括干燥性角膜结膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、迟发性皮肤卟啉病、自身免疫性甲状腺功能障碍和原发性混合性冷球蛋白血症。据估计，40%-74%的慢性丙型肝炎患者在病程中会出现至少一种肝外表现。
1. 混合性冷球蛋白血症
冷球蛋白是一种遇冷会发生沉淀的免疫球蛋白复合物。已知的免疫球蛋白有三种，Ⅰ型冷球蛋白为单克隆的IgM、IgG和IgA分子，Ⅱ型冷球蛋白通常为IgM型单克隆免疫球蛋白，Ⅲ型冷球蛋白是由具有抗免疫球蛋白活性的多克隆免疫球蛋白组成。EMC即是由具有类风湿因子活性的Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白在中小血管处沉积造成的，其临床主要表现为紫癜、关节痛、疲乏、肌肉酸痛、皮肤溃疡、雷诺现象及肾损害、外周神经病、肝损害等系统表现。
EMC的临床诊断通常较为困难，患者可能仅表现出一种主要的临床症状，如皮肤溃疡、肝炎或肾小球肾炎。而有时，患者表现出典型的冷球蛋白血症综合征，但血清中未测得冷球蛋白。为了做出正确的诊断，需要对这些患者进行多次冷球蛋白测定。随着时间的推移，EMC可能进展B细胞淋巴瘤。
2. 淋巴瘤
与普通人群相比，慢性丙型肝炎患者罹患非肝脏恶性肿瘤的风险更高。近期的两项meta分析发现，相较于非HCV感染人群，HCV阳性患者患非霍奇金淋巴瘤（NHL）的风险增加了2/3倍。此外，研究已证明抗病毒治疗成功根除HCV后，NHL也得到了改善。然而，尽管流行病学证据支持HCV感染和NHL之间的相关性，但缺乏直接的机制解释。
HBV感染与血液系统恶性肿瘤的关系
像HCV一样，HBV也可以感染淋巴细胞，并与淋巴组织增生性疾病有关。在全球不同地区进行的几项研究表明，慢性HBV感染患者发生NHL的风险较高。最近对12例对照研究的meta分析支持慢性HBV感染与NHL的因果关系（优势比：1.5-3.6）。
同样，一项来自韩国的大型队列研究发现，HBsAg阳性受试者罹患NHL的总体风险较高（调整后风险比:1.74；95%置信区间：1.45‐2.09）。在NHL亚型中，这些受试者罹患弥漫性大B细胞型淋巴瘤的风险显著更高（调整后的风险比：2.01；95%置信区间：1.48-2.75）。
抗HBV/HCV治疗对血液系统恶性肿瘤进展的影响
慢性HBV和HCV感染对血液恶性肿瘤患者的管理具有重要影响。对于最新诊断为淋巴组织增生性疾病的患者，HBV和HCV的筛查是强制性的。使用核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗，可有效预防血液系统恶性肿瘤患者HBV的再激活。有趣的是，在使用拉米夫定和恩替卡韦对两例HBsAg阳性患者进行有效的抗HBV治疗后，患者的结外滤泡性淋巴瘤也得到了改善。这一发现支持了HBV在淋巴瘤生成中发挥促进作用的假设。
Vallisa等人在12例使用聚乙二醇干扰素（peg‐IFN）和利巴韦林（RBV）治疗后根除HCV的患者中，9例发生了NHL的消退。在大量HCV相关性NHL的研究中，使用干扰素或聚乙二醇干扰素（无论是否联合RBV）进行抗病毒治疗，可使77%的淋巴瘤消退。此外，最近的一项meta分析包括了254名患者，报告在根除HCV后淋巴瘤治疗的总体应答率为73%。
新型口服直接作用抗病毒药物（DAAs）可使SVR率达到95%-100%，为治疗与HCV感染相关的淋巴组织增生性疾病开辟了新方案。在一项研究中，完成DAA治疗的45例患者的SVR率和淋巴增生性疾病治疗应答率分别为98%和67%。
医脉通编译整理自：Aldo Marrone, Marco Ciotti, Luca Rinaldi, et al. Hepatitis B and C virus infection and risk of haematological malignancies [J]. Journal of viral hepatitis. 20 July 2019. https://doi.org/10.1111/jvh.13183
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