竟然真的有效! NK免疫细胞回输联合PD-1治疗, 抗癌

这几年，肿瘤免疫治疗很火，尤其是PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂。当然，还有溶瘤病毒T-VEC、免疫细胞治疗CAR-T、个性化肿瘤疫苗等。不过，不管是什么类型的免疫治疗，最终发挥抗癌作用的还是病人身体内的抗癌斗士：各种各样的免疫细胞——抗癌的免疫细胞中，最重要的主要是如下几大类：T细胞、B细胞、NK细胞以及巨噬细胞。T细胞是抗癌能力最强的一类免疫细胞，PD-1抗体、PD-L1抗体就是主要通过激活T细胞的功能来抗癌。B细胞主要是通过产生抗体来抗癌，正是由于有B细胞的存在，人类才得以生产出各种各样的单抗，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体以及利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等各种抗癌药归根结底都是B细胞生产出来的，人类只是模仿、学习和改良了一下生产工艺而已。NK细胞和巨噬细胞，主要是直接把癌细胞吞噬掉来抗癌，当然这些细胞的吞噬能力和鉴别到底哪些细胞是癌细胞、哪些细胞不是癌细胞的能力，相对而言是偏弱的。因此，一直以来，肿瘤免疫学家关注的重点都是T细胞和B细胞，千方百计生产药品来激活T细胞，或者学习B细胞研发抗体，或者直接利用转基因的手段改造T细胞（也就是CAR-T）……不过，也有一些科学家另辟蹊径，在NK细胞上动心思的，比如有医学家尝试利用志愿者捐赠的NK细胞来抗癌，有的科学家尝试利用转基因技术改造升级NK细胞的抗癌活性（也就是CAR-NK）。今天，咚咚就给大家介绍一些成功经验，开拓抗癌思路。1单用志愿者捐赠的NK细胞回输副作用轻微、疗效一般2016年，韩国的TaeMin Kim教授尝试利用健康志愿者捐赠的外周血中的NK细胞，在体外进行培养、扩增和激活，直接回输给淋巴瘤和各种实体瘤患者。（其实，这类治疗在魏则西事件之前，国内曾经也广泛开展过一段时间，副作用不大，但是疗效一直以来饱受争议）一共有2名标准治疗失败的淋巴瘤患者和17名其他治疗失败的晚期实体瘤患者，接受了这种NK细胞回输治疗，结果显示：

• 副作用较小，基本没有发生3-4级较为严重的不良反应。

• 疗效方面，15名晚期实体瘤患者，有7名患者疾病保持稳定，其他患者疾病继续进展，没有患者出现肿瘤明显缩小，7名疾病稳定的患者肿瘤稳定状态平均维持了4个月（最长的是18个月）——抗癌的客观缓解率是0%，控制率是47%。

这项研究提示我们：单独利用NK细胞回输，副作用的确不大，但是疗效并不明显，最多能让一部分患者疾病保持稳定，但是很难让患者的肿瘤明显地、大幅度地缩小。因此，很可能需要联合治疗，才能取得比较好的疗效。

2NK细胞回输联合靶向药有效率29%大多数时候，能识别肿瘤细胞表面特定蛋白质的单抗，进入病人身体内以后，就会跑去找到那些表达该蛋白质的癌细胞（精确制导）。单抗找到癌细胞以后，大多数时候一方面可以直接杀伤癌细胞，另一方面会把癌细胞拖到NK细胞、巨噬细胞、T细胞的身边，然后告诉这些抗癌斗士，“犯人我已经给你带来了，接下来你们接手把它们干掉吧”——这就是所谓的ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）。因此，如果让单抗类的靶向药和NK细胞回输联合在一起，或许可以发挥更好的作用。单抗负责找到癌细胞，并把癌细胞拖到NK细胞身边，NK细胞负责把癌细胞吞噬掉。正是基于这样的设想，2018年美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的Shakeel Modak教授开展了一项临床试验，尝试利用抗神经母细胞瘤的单抗m3F8，配合NK细胞回输治疗化疗难治性的晚期神经母细胞瘤患者。一共入组了35名患者，都是化疗治疗无效、复发进展的难治性患者。（其中包括13名之前已经尝试过m3F8单药治疗，但是依然无效的患者）接受联合治疗后：贫血、粒细胞减少、肝酶升高、高血压等副作用较为突出，不过都还可以处理。治疗的疗效方面：5名患者肿瘤完全消失、5名患者肿瘤明显缩小，抗癌的客观有效率为29%。下图是一名治疗前多发骨转移，治疗后肿瘤完全消失的幸运儿的影像学片子：3NK细胞回输联合K药大幅提高K药疗效既然NK细胞配合单抗可以发挥更好的疗效，就有医学家尝试NK细胞和PD-1抗体进行联合治疗。近日，肿瘤领域顶尖学术杂志JCI发表了一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗，结果显示：

• 那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；

• 那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；

• 那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。

有效率方面，接受过NK细胞回输的患者，有效率为36.4%；单药K药的患者，有效率为18.5%。而控制率方面，两组相差不大。当然，这项研究只是一个小规模的非双盲的II期临床试验，关于NK细胞回输与PD-1抗体联合的确切疗效，还有待更大规模的III期临床试验来确定。咚咚点评

1）关于细胞治疗：传统上，国内盛行的细胞疗法是“CIK”或者“DC-CIK”之流，2016年魏则西事件爆发之后国家对此类疗法进行了严格监管，几乎取缔，“谋财不害命”成为了这种疗法的代名词，基本没有实质的抗癌效果（至少没有科学的临床数据）。

不过，随着科学的发展，一些有希望的新型细胞疗法诞生了，包括CAR-T/TCRT/TIL/neoantigen疗法等，详情参考：抗癌秘籍: 天花乱坠的细胞治疗, 哪些是“骗局”, 哪些是靠谱黑科技?

2）关于细胞治疗联合PD-1抗体。目前，国内外有多种细胞治疗联合PD-1抗体的临床试验正在进行，仍然处于探索阶段，需要更大规模的临床试验证明安全性和有效性。

但是，请广大癌友注意，在未获得国家正式批准之前，这类探索性的联合疗法都应该免费进行。

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参考文献：[1]. PhaseI Study of Random Healthy Donor-Derived Allogeneic Natural Killer Cell Therapyin Patients with Malignant Lymphoma or Advanced Solid Tumors. Cancer ImmunolRes. 2016 Mar;4(3):215-24. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0118[2]. Adoptiveimmunotherapy with haploidentical natural killer cells and Anti-GD2 monoclonalantibody m3F8 for resistant neuroblastoma: Results of a phase I study.OncoImmunology, 7:8, e1461305[3]. Pembrolizumabplus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients. JClin Invest. 2020 Apr 13. pii: 132712.封面图来源：摄图网